Terapia cellulare CAR-T, Mosunetuzumab e Polatuzumab per il trattamento del linfoma non Hodgkin (NHL) aggressivo refrattario/ricaduto.

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologica di:

   1. Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non altrimenti specificato. I pazienti con DLBCL cutaneo primario di tipo gamba sono eleggibili se il linfoma esprime il cluster di differenziazione 19 (CD19) e se l'assicurazione approva la terapia CAR-T. Allo stesso modo. La trasformazione a grandi cellule del linfoma della zona marginale nodale o extranodale è ammissibile solo se l'assicurazione lo consente e la malattia mostra una forte positività al CD19. D'altra parte, i disordini linfoproliferativi post-trapianto (PTLD) non sono consentiti a causa della continuazione frequentemente richiesta dell'immunosoppressione per evitare il rigetto d'organo.
   2. Linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL)
   3. Linfoma follicolare trasformato (TFL). Un linfoma follicolare non trasformato di grado 3B sarà considerato caso per caso, poiché la firma genetica del linfoma follicolare di grado 3B spesso assomiglia a quella del DLBCL e le grandi cellule linfomatose sono semplicemente organizzate in uno schema follicolare. Recentemente, Breyanzi ha un'indicazione della FDA per il linfoma follicolare di grado 3B.
   4. Linfoma a cellule B di alto grado (HGBL), diverso dal linfoma linfoblastico B
   5. Linfoma a cellule del mantello (MCL)
   6. Linfoma di Burkitt (BL): sebbene pochissimi rapporti ci informino sull'esito del BL recidivato/refrattario, sono state segnalate attività incoraggianti tra cui CR con CAR-T e questi pazienti ne hanno bisogno perché non hanno abbastanza opzioni disponibili. Avremo bisogno dell'approvazione dell'assicurazione per tale iscrizione.

2. Inoltre, il linfoma deve trovarsi in uno dei seguenti stati:

   1. Refrattarietà primaria che ai fini di questo studio è definita come mancato ottenimento di alcuna risposta (PR o CR) dopo almeno 3 cicli di terapia a base di antracicline o malattia persistente dopo 6 cicli di terapia a base di antracicline come documentato da una PET/TAC scansione che viene eseguita entro e non oltre 2 mesi dopo l'ultimo (di solito il 6°) ciclo di chemioterapia primaria. In casi discutibili, una biopsia dovrebbe confermare la persistenza della malattia come parte dello standard di cura. In caso di linfoma mantellare, la terapia primaria, se non include un'antraciclina, dovrebbe includere alte dosi di citarabina +/-bendamustina e un anticorpo anti-CD20 (solitamente rituximab).
   2. Malattia recidivante che non risponde (CR o PR) dopo almeno 2 cicli di chemioterapia a base di platino e/o citarabina. Ai fini di questo studio, i regimi appropriati includono: rituximab, ifosfamide, carboplatino ed etoposide (R-ICE), rituximab, desametasone, citarabina e cisplatino (R-DHAP), rituximab desametasone citarabina oxaliplatino (R-DHAOx), rituximab, gemcitabina, cisplatino e desametasone (R-GDP). Rituximab, gemcitabina e oxaliplatino (R-Gem-Ox) sono considerati appropriati se il paziente non riesce a ottenere almeno un PR dopo 4 dosi di oxaliplatino. I pazienti con MCL che ricadono dopo un regime a base di antraciclina, bendamustina o citarabina, dovrebbero aver fallito due tentativi di salvataggio: un regime basato sul targeting molecolare comprendente almeno un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) con o senza venetoclax e un secondo salvataggio tradizionale citotossico regime, a meno che i due approcci di salvataggio non siano combinati. Ad esempio, se falliscono un salvataggio con R-ICE + un inibitore BTK in combinazione, sono ammissibili senza la necessità di essere esposti a più terapia. I pazienti con PMBCL, dovrebbero anche aver fallito un regime di salvataggio tradizionale e un salvataggio basato su un inibitore della proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1).
   3. Recidiva dopo un trapianto autologo di cellule staminali. Devono essere trascorsi almeno 3 mesi tra l'infusione di cellule staminali autologhe e l'inizio della chemioterapia linfodepletiva pre-CAR-T a causa del rischio di citopenie prolungate.
3. Almeno una delle lesioni del linfoma deve essere misurabile. Ai fini di questo studio, una lesione linfonodale coinvolta dovrebbe avere il diametro più lungo di almeno 1,5 cm, mentre le lesioni del linfoma extranodale dovrebbero avere il diametro più lungo ≥1,0 ​​cm
4. Le cellule del linfoma devono essere CD19 positive. In caso di precedente terapia con un agente anti-CD19 (inclusi ma non limitati a blinatumomab, tafasitamab, loncastuximab tesirine), deve essere eseguita una nuova biopsia per confermare la positività al CD19.
5. Lo stato delle prestazioni del paziente misurato dalla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve essere compreso tra 0 e 2 (stato delle prestazioni ECOG (PS): 0-2).
6. Saranno ammissibili solo pazienti adulti (età del paziente > 18 anni). I pazienti fino a 80 anni saranno considerati partecipanti allo studio a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di inclusione
7. La clearance della creatinina misurata dall'equazione di Cockcroft-Gault deve essere di 50 mL/min o migliore (CrCl ≥ 50 mL/min).
8. A meno che il paziente non abbia una sindrome di Gilbert nota, la bilirubina totale deve essere inferiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) ed entrambe le transaminasi (ALT e AST) devono essere inferiori a 2,5 volte l'ULN. L'unica eccezione a questa regola è l'infiltrazione del linfoma del fegato dove saranno consentiti valori di bilirubina totale fino a 3 x ULN e transaminasi fino a 5 x ULN previa comunicazione con il Principal Investigator (P.I. o suo incaricato)
9. La frazione di eiezione del ventricolo sinistro come è stimata sull'ecocardiogramma (preferibilmente) o sulla scansione di acquisizione multigate (MUGA) deve essere almeno del 45% (LVEF ≥ 45%).
10. La saturazione di ossigeno dell'ossiemoglobina nell'aria ambiente misurata mediante pulsossimetria deve essere almeno del 94% (O2Sat ≥ 94%). Se si sospetta un problema tecnico (artefatto) sulla pulsossimetria, si otterranno i gas del sangue arterioso per una misurazione più accurata.

11. Il giorno dello screening e supponendo che non ci sarà altro che la terapia del protocollo, il paziente dovrebbe avere almeno quanto segue:

    1. Conta assoluta dei neutrofili >1000/microlitro,
    2. Hg> 8 grammi/decilitro
    3. Conta linfocitaria assoluta >250/microlitro
    4. Conta piastrinica >75.000/microlitro
12. Il paziente non deve essere sottoposto a trasfusione di globuli rossi concentrati (PRBC) o piastrine o ricevere analoghi dell'eritropoietina agonista del recettore della trombopoietina (Tpo-mimetico), fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) ) per almeno 5 giorni prima che abbia luogo la determinazione ufficiale dell'ammissibilità.
13. Il paziente deve firmare un consenso informato ed essere disposto a rispettare le visite di laboratorio e cliniche previste e deve essere disposto a essere ricoverato in ospedale e a sottoporsi alle procedure invasive richieste come indicato dallo sperimentatore curante.
14. Le donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo, a meno che non confermino il loro stato di menopausa e/o siano state sottoposte a precedente isterectomia e/o ovariectomia.
15. Sia gli uomini che le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per la durata del trattamento e per almeno 1 anno dopo l'ultimo trattamento poiché i farmaci (ad es. ciclofosfamide) che verrà utilizzato nel protocollo può essere dannoso per l'embrione.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con EBV+DLBCL, linfoma plasmablastico, disturbi linfoproliferativi a cellule B correlati all'herpesvirus-8 umano (HHV-8) incluso linfoma da versamento primario, chinasi del linfoma anaplastico (ALK)+LBCL, linfomi intravascolari a grandi cellule B, DLBCL associato a infiammazione cronica, linfomatoide granulomatosi, DLBCL primario del SNC e LBCL ricco di istiociti a cellule T non saranno consentiti a causa della diversa biologia, della frequente mancanza di CD19, della difficoltà nell'interpretazione della tossicità (come nel caso del linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC)) o di alcuni preliminari scoraggianti risultati con CAR-T come nel caso di cellule T, linfoma a grandi cellule B ricco di istiociti e trasformazione Richter della leucemia linfocitica cronica (LLC).
2. Linfoma primario del SNC o coinvolgimento secondario del SNC da parte del linfoma.

3. Allo stesso modo, saranno esclusi i pazienti con condizioni che aumentano il rischio di tossicità del sistema nervoso centrale. Tali condizioni includono ma non sono limitate a

   1. disturbo convulsivo attivo per il quale viene assunto un antiepilettico,
   2. malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla
   3. storia di ictus ischemico o emorragico negli ultimi 2 anni
   4. Malattie neurodegenerative come Alzheimer e Parkinson
   5. Edema cerebrale o idrocefalo di qualsiasi causa
4. Sarcoma o carcinoma invasivo negli ultimi 3 anni, ad eccezione di carcinomi a cellule basali o squamose localizzati della pelle o carcinoma cervicale in situ. Gleason localizzato <7, antigene prostatico specifico (PSA) <10 adenocarcinoma prostatico T1-2N0M0 sotto sorveglianza attiva è consentito.
5. Non è consentito l'infarto del miocardio o l'angina instabile o la rivascolarizzazione coronarica entro 6 mesi dall'arruolamento nel protocollo. Anche l'angina stabile che richiede nitrati per alleviare il dolore non è consentita a causa dei timori di ipotensione durante il periodo CRS.
6. L'ipertensione sistemica non controllata con un massimo di tre antipertensivi a un livello <160/100 preclude l'arruolamento.
7. Le infezioni invasive non controllate, inclusa la polmonite fungina, la sinusite fungina o l'encefalite fungina non sono consentite e devono essere risolte completamente prima dell'arruolamento. La viremia da citomegalovirus (CMV) > 200 copie/microlitro o la viremia da EBV > 1000 copie/microlitro non sono consentite a meno che non vengano trattate completamente in caso di viremia da CMV e il paziente venga quindi sottoposto a letermovir profilattico.
8. Pazienti con anamnesi di sindrome da attivazione macrofagica (MAS)/linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) e pazienti con infezione da virus di Epstein Barr attiva cronica nota o sospetta (CAEBV).
9. La positività all'HIV è consentita purché la carica virale dell'HIV-1 sia inferiore a 200 copie/microlitro negli ultimi 3 mesi e il paziente continui ad assumere almeno 3 agenti antiretrovirali durante la terapia.
10. L'epatite B cronica dovrebbe essere controllata con una carica virale del virus dell'epatite B (HBV) <200 copie/microlitro e i pazienti con epatite B cronica o anche solo con una storia di esposizione all'epatite B (anticorpo core dell'epatite B positivo ma antigene di superficie negativo) dovrebbero essere controllati in terapia soppressiva con entecavir, lamivudina o equivalenti.
11. I pazienti con epatite C e clearance del virus con precedente terapia sono ammessi purché non soffrano di disfunzione epatica cronica. I pazienti con epatite cronica C e funzione epatica normale devono essere autorizzati da un epatologo prima dell'inclusione e devono essere eseguiti almeno un elastogramma e un'ecografia per la cirrosi r/o ben compensata.
12. Non sono consentite malattie autoimmuni tra cui artrite reumatoide, psoriasi grave, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia con coinvolgimento polmonare, polimiosite, vasculite sistemica e malattia infiammatoria intestinale che richiedano un trattamento con più di budesonide orale o salicilati non acetilati. Allo stesso modo non sono ammesse polmoniti, inclusa la polmonite organizzante criptogenetica, la bronchiolite obliterante o le polmoniti eosinofile o la sarcoidosi che colpiscono il parenchima polmonare. Guillain Barre, epatite autoimmune ed encefalite autoimmune, nonché glomerulonefrite con sindrome nefrosica o nefritica non sono ammessi. Addison è consentito ma la dose giornaliera di prednisone deve essere inferiore a 10 mg/die. La tiroidite di Hashimoto è consentita a condizione che il paziente abbia una funzione tiroidea ben controllata con levotiroxina supplementare. La malattia di Grave deve essere sotto controllo eccellente con un precedente intervento chirurgico o radioiodio o con metimazolo con o senza beta-bloccanti ma non glucocorticosteroidi e i pazienti avranno bisogno di una consulenza endocrinologica prima dell'arruolamento.
13. Non sono ammesse altre cause di immunodeficienza congenita o acquisita diverse dall'immunodeficienza variabile comune o dal deficit di immunoglobulina A (IgA).
14. Non sono consentiti drenaggi esterni inclusi drenaggi pericardici, pleurici, peritoneali, biliari esterni o nefrostomie.
15. L'uso di prednisone per qualsiasi motivo non dovrebbe essere > 10 mg/die. Tutti gli altri agenti immunosoppressori sistemici non sono consentiti.
16. Qualsiasi agente biologico che interferisce con la funzione del sistema immunitario o la chemioterapia citotossica non è consentito entro 21 giorni dalla prima dose di mosunetuzumab. La radiazione non è consentita entro 14 giorni dalla prima somministrazione di mosunetuzumab. Se è necessario un controllo temporaneo del linfoma, è consentito solo desametasone 20 mg/die fino a 5 giorni prima della prima somministrazione di mosunetuzumab.
17. Il paziente non deve avere anticorpi anti-antigene leucocitario umano (HLA) che lo rendano refrattario alle trasfusioni di piastrine.
18. Se i pazienti sono in terapia antipiastrinica o anticoagulante sistemica, questa terapia deve essere interrotta. I pazienti possono continuare l'acido acetilsalicilico a basso dosaggio (ASA) fino a 100 mg/die, che verrà interrotto anche quando le piastrine scendono al di sotto di 75.000/microlitro in qualsiasi momento durante la terapia. Non sono consentite trombosi venose profonde o embolie polmonari non correlate a catetere verificatesi meno di 3 mesi prima dell'arruolamento nel protocollo.
19. Qualsiasi malattia cardiaca oltre alla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% che dia sintomi di insufficienza cardiaca (disfunzione diastolica o anomalie valvolari o aritmie) e faccia appartenere il paziente al gruppo funzionale II-IV della New York Heart Association (NYHA), rende automaticamente il paziente non idoneo.
20. Non è consentita una precedente terapia CAR-T anti-CD19.
21. La psicosi incontrollata o il deterioramento cognitivo che rende il paziente incapace di prendere decisioni informate preclude la partecipazione.
22. Il precedente trapianto di organi solidi preclude la partecipazione.