CAR-T celleterapi, Mosunetuzumab og Polatuzumab for behandling av refraktært/residiverende aggressivt non-Hodgkins lymfom (NHL).

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk diagnose av:

   1. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) ikke spesifisert på annen måte. Pasienter med primær kutan DLBCL av bentype er kvalifisert hvis lymfomet uttrykker cluster of differentiation 19 (CD19) og hvis forsikringen godkjenner CAR-T-behandlingen. På samme måte. Storcelletransformasjon av nodal eller ekstranodal marginalsone lymfom er kun kvalifisert hvis forsikringen tillater det og sykdommen viser sterk CD19-positivitet. På den annen side er lymfoproliferative lidelser etter transplantasjon (PTLD) ikke tillatt på grunn av den ofte nødvendige fortsettelsen av immunsuppresjon for å unngå organavstøtning.
   2. Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL)
   3. Transformert follikulært lymfom (TFL). Et utransformert follikulært lymfom grad 3B vil bli vurdert fra sak til sak, siden den genetiske signaturen til grad 3B follikulær lymfom ofte ligner den til DLBCL og de store lymfomatøse cellene tilfeldigvis er organisert i et follikulært mønster. Nylig har Breyanzi en FDA-indikasjon for follikulært lymfom grad 3B.
   4. Høygradig B-celle lymfom (HGBL), annet enn B-lymfoblastisk lymfom
   5. Mantelcellelymfom (MCL)
   6. Burkitt lymfom (BL): Selv om svært få rapporter informerer oss om utfallet av residiverende/refraktær BL, har oppmuntrende aktivitet inkludert CR-er blitt rapportert med CAR-T og disse pasientene er i nød fordi de ikke har nok tilgjengelige alternativer. Vi trenger forsikringsgodkjenning for slik påmelding.

2. I tillegg må lymfomet være i en av følgende statuser:

   1. Primær refraktær som for formålet med denne studien er definert som manglende respons (PR eller CR) etter minst 3 sykluser med antracyklinbasert terapi eller vedvarende sykdom etter 6 sykluser med antracyklinbasert terapi som dokumentert av en PET/CT skanning som gjøres senest 2 måneder etter siste (vanligvis 6.) syklus med primær kjemoterapi. I tvilsomme tilfeller bør en biopsi bekrefte vedvarende sykdom som en del av standardbehandling. Ved mantelcellelymfom bør den primære behandlingen, hvis den ikke inkluderer et antracyklin, inkludere enten høye doser cytarabin +/-bendamustin og et anti-CD20-antistoff (vanligvis rituximab).
   2. Tilbakefallende sykdom som ikke responderer (CR eller PR) etter minst 2 sykluser med platina- og/eller cytarabinbasert kjemoterapi. For formålet med denne studien inkluderer passende regimer: rituximab, ifosfamid, karboplatin og etoposid (R-ICE), rituximab, deksametason, cytarabin og cisplatin (R-DHAP), rituximab deksametason cytarabin oksaliplatin (R-DHAOx,) gemcitabin, cisplatin og deksametason (R-GDP). Rituximab, gemcitabin og oxaliplatin (R-Gem-Ox) anses som passende dersom pasienten ikke klarer å oppnå minst en PR etter 4 doser oxaliplatin. Pasienter med MCL som får tilbakefall etter et antracyklin-, bendamustin- eller cytarabin-basert regime, burde ha mislyktes to bergingsforsøk: et molekylært målrettingsbasert regime inkludert minst en Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmer med eller uten venetoklaks og en cytotoksisk tradisjonell andre berging regime, med mindre de to bergingsmetodene kombineres. For eksempel hvis de mislykkes i en berging med R-ICE + en BTK-hemmer i kombinasjon, er de kvalifiserte uten at de trenger å bli utsatt for mer terapi. Pasienter med PMBCL skulle også ha mislyktes i et tradisjonelt bergingsregime og en programmert celledødsprotein 1 (PD-1)-hemmerbasert berging.
   3. Tilbakefall etter en autolog stamcelletransplantasjon. Det bør ha gått minst 3 måneder mellom autolog stamcelleinfusjon og oppstart av pre-CAR-T lymfodepletterende kjemoterapi på grunn av risikoen for langvarige cytopenier.
3. Minst én av lymfomlesjonene bør være målbar. For formålet med denne studien bør en involvert nodallesjon være minst 1,5 cm i den lengste diameteren, mens ekstranodale lymfomlesjoner bør ha sin lengste diameter ≥1,0 ​​cm
4. Lymfomceller må være CD19-positive. Ved tidligere behandling med et anti-CD19-middel (inkludert, men ikke begrenset til, blinatumomab, tafasitamab, loncastuximab-tesirin), bør en ny biopsi utføres for å bekrefte CD19-positivitet.
5. Pasientens ytelsesstatus målt av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skala skal være 0 - 2 (ECOG ytelsesstatus (PS):0-2).
6. Kun voksne pasienter vil være kvalifisert (pasientalder >18 år). Pasienter opptil 80 år vil bli vurdert å delta i studien forutsatt at de oppfyller alle de andre inklusjonskriteriene
7. Kreatininclearance målt ved Cockcroft-Gault-ligningen skal være 50 ml/min eller bedre (CrCl ≥ 50 ml/min).
8. Med mindre pasienten har et kjent Gilbert-syndrom, bør total bilirubin være mindre enn 1,5 x øvre normalgrense (ULN), og begge transaminasene (ALT og AST) bør være mindre enn 2,5 x ULN. Det eneste unntaket fra denne regelen er lymfominfiltrasjon i leveren hvor verdier av total bilirubin opp til 3 x ULN og transaminaser opp til 5 x ULN vil tillates etter kommunikasjon med hovedetterforskeren (P.I. eller hans/hennes utpekte)
9. Ejeksjonsfraksjonen av venstre ventrikkel slik den er estimert på ekkokardiogrammet (fortrinnsvis) eller på multigated acquisition (MUGA) skanningen bør være minst 45 % (LVEF ≥ 45 %).
10. Oksygenmetningen av oksyhemoglobin på romluft målt ved pulsoksymetri bør være minst 94 % (O2Sat ≥ 94 %). Hvis det er mistanke om et teknisk problem (artefakt) ved pulsoksymetri, vil arterielle blodgasser bli innhentet for mer nøyaktig måling.

11. På dagen for screening og forutsatt at det ikke vil være noe annet enn protokollbehandlingen, bør pasienten ha minst følgende:

    1. Absolutt nøytrofiltall >1000/mikroliter,
    2. Hg> 8 gram/ desiliter
    3. Absolutt antall lymfocytter >250/mikroliter
    4. Blodplatetall >75 000/mikroliter
12. Pasienten skal ikke ha en transfusjon av pakkede røde blodlegemer (PRBC) eller blodplater eller få erytropoietinanaloger trombopoietinreseptoragonist (Tpo-mimetisk), granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) eller granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) ) i minst 5 dager før den offisielle avgjørelsen om kvalifisering finner sted.
13. Pasienten bør signere et informert samtykke og være villig til å overholde de forventede laboratoriene og klinikkbesøkene og bør være villig til å bli innlagt på sykehus og gjennomgå de nødvendige invasive prosedyrene som anvist av den behandlende etterforskeren.
14. Kvinnelige forsøkspersoner bør ha en negativ serumgraviditetstest, med mindre de bekrefter sin menopausale status og/eller har gjennomgått tidligere hysterektomi og/eller ooforektomi.
15. Både menn og kvinner i fertil alder bør godta å bruke effektiv prevensjon under behandlingens varighet og i minst 1 år etter siste behandling siden medisiner (f. cyklofosfamid) som vil bli brukt i protokollen kan være skadelig for embryoet.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med EBV+DLBCL, plasmablastisk lymfom, humant herpesvirus-8 (HHV-8) relaterte B-celle lymfoproliferative lidelser inkludert primært effusjonslymfom, anaplastisk lymfom kinase (ALK)+ LBCL, intravaskulære storcellede B-celle lymfomer, DLBCL assosiert med kronisk inflammasjon, lymfomatoid granulomatose, primær DLBCL i CNS og T-celle histiocytt-rik LBCL vil ikke tillates på grunn av ulik biologi, hyppig mangel på CD19, vanskeligheter med å tolke toksisitet (som i tilfellet med primært sentralnervesystem (CNS) lymfom) eller noe foreløpig nedslående resultater med CAR-T som i tilfellet med T-celle, histiocyttrikt stort B-celle lymfom og Richter-transformasjon av kronisk lymfatisk leukemi (KLL).
2. Primært CNS-lymfom eller sekundært CNS-involvering av lymfom.

3. Tilsvarende vil pasienter med tilstander som øker risikoen for CNS-toksisitet bli ekskludert. Slike forhold inkluderer, men ikke begrenset til

   1. aktiv anfallsforstyrrelse som brukes mot epilepsi,
   2. demyeliniserende sykdommer som multippel sklerose
   3. historie med iskemisk eller hemorragisk hjerneslag de siste 2 årene
   4. Nevrodegenerative lidelser som Alzheimer og Parkinson
   5. Cerebralt ødem eller hydrocephalus uansett årsak
4. Invasivt sarkom eller karsinom de siste 3 årene, bortsett fra lokaliserte basal- eller plateepitelkarsinomer i huden, eller cervikal karsinom in situ. Lokalisert Gleason <7, prostata-spesifikt antigen (PSA) <10 prostataadenokarsinom T1-2N0M0 under aktiv overvåking er tillatt.
5. Hjerteinfarkt eller ustabil angina eller koronar revaskularisering innen 6 måneder etter protokollregistrering er ikke tillatt. Stabil angina som krever nitrater for smertelindring er heller ikke tillatt på grunn av bekymring for hypotensjon i CRS-perioden.
6. Systemisk hypertensjon som ikke kontrolleres med maksimalt tre antihypertensiva til et nivå på <160/100 utelukker registrering.
7. Ukontrollert invasiv infeksjon, inkludert sopplungebetennelse, soppbihulebetennelse eller soppencefalitt er ikke tillatt og bør løses fullstendig før påmelding. Cytomegalovirus (CMV) viremi >200 kopier/mikroliter eller EBV-viremi > 1000 kopier/mikroliter er ikke tillatt med mindre behandlet fullstendig i tilfelle av CMV-viremi og pasienten deretter settes på profylaktisk letermovir.
8. Pasienter med tidligere makrofagaktiveringssyndrom (MAS)/hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) og pasienter med kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein Barr-virusinfeksjon (CAEBV).
9. HIV-positivitet er tillatt så lenge virusmengden av HIV-1 er mindre enn 200 kopier/mikroliter de siste 3 månedene og pasienten fortsetter med minst 3 antiretrovirale midler under behandlingen.
10. Kronisk hepatitt B bør ha blitt kontrollert til hepatitt B-virus (HBV) viral belastning <200 kopier/mikroliter, og pasienter med kronisk hepatitt B eller til og med kun tidligere eksponert for hepatitt B (hepatitt B kjerneantistoff positiv, men overflateantigen negativ) bør være på suppressiv behandling med entecavir, lamivudin eller tilsvarende.
11. Pasienter med hepatitt C og clearance av viruset med tidligere behandling er tillatt så lenge de ikke lider av kronisk leverdysfunksjon. Pasienter med kronisk hepatitt C og normal leverfunksjon bør avklares av en hepatolog før inkludering og minst et elastogram og en ultralyd bør utføres for å unngå godt kompensert cirrhose.
12. Autoimmune lidelser inkludert revmatoid artritt, alvorlig psoriasis, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi med pulmonal involvering, polymyositt, systemisk vaskulitt og inflammatorisk tarmsykdom som krever behandling med mer enn oral budesonid eller ikke-acetylerte salisylater er ikke tillatt. Tilsvarende er lungebetennelse, inkludert kryptogene organiserende lungebetennelse, bronchiolitis obliterans eller eosinofile lungebetennelser eller sarkoidose som påvirker lungeparenkymet, ikke tillatt. Guillain Barre, autoimmun hepatitt og autoimmun encefalitt samt glomerulonefritt med nefrotisk eller nefritisk syndrom er ikke tillatt. Addison er tillatt, men daglig dose av prednison bør være mindre enn 10 mg/d. Hashimoto tyreoiditt er tillatt så lenge pasienten har godt kontrollert skjoldbruskkjertelfunksjon med tilskudd av levotyroksin. Graves sykdom må være i utmerket kontroll med tidligere kirurgi eller radiojod eller med methimazol med eller uten betablokkere, men ikke glukokortikosteroider, og pasienter vil trenge endokrinologisk konsultasjon før registreringen.
13. Andre årsaker til medfødt eller ervervet immunsvikt bortsett fra vanlig variabel immunsvikt eller immunglobulin A (IgA) mangel er ikke tillatt.
14. Eksterne dreneringer inkludert perikardiale, pleurale, peritoneale, eksterne galledrener eller nefrostomier er ikke tillatt.
15. Bruk av prednison uansett grunn bør ikke være >10 mg/d. Alle andre systemiske immunsuppressive midler er ikke tillatt.
16. Ethvert biologisk middel som forstyrrer immunsystemets funksjon eller cytotoksisk kjemoterapi er ikke tillatt innen 21 dager etter den første dosen av mosunetuzumab. Stråling er ikke tillatt innen 14 dager etter første administrering av mosunetuzumab. Hvis midlertidig kontroll av lymfomet er nødvendig, tillates kun deksametason 20 mg/d i opptil 5 dager før første administrasjon av mosunetuzumab.
17. Pasienten skal ikke ha anti-humant leukocyttantigen (HLA) antistoffer som gjør dem motstandsdyktige mot blodplatetransfusjoner.
18. Hvis pasienter er på systemisk antiplate- eller antikoagulantbehandling, må denne behandlingen avbrytes. Pasienter kan fortsette lavdose acetylsalisylsyre (ASA) opp til 100 mg/d som også vil bli stoppet når blodplater faller under 75 000/mikroliter når som helst under behandlingen. Ikke kateterrelatert dyp venetrombose eller lungeemboli som skjedde mindre enn 3 måneder før protokollregistrering er ikke tillatt.
19. Enhver hjertesykdom i tillegg til venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 % som gir symptomer på hjertesvikt (diastolisk dysfunksjon eller klaffeavvik eller dysrytmier) og gjør at pasienten tilhører New York Heart Association (NYHA) II-IV funksjonsgruppe, gjør automatisk pasienten uegnet.
20. Tidligere anti-CD19 CAR-T-terapi er ikke tillatt.
21. Ukontrollert psykose eller kognitiv svikt som gjør at pasienten ikke er i stand til å ta informerte beslutninger utelukker deltakelse.
22. Tidligere solid organtransplantasjon utelukker deltakelse.