難治性全身性硬化症に対する移植後シクロホスファミドを用いた RIC alloBMT

受信者の包含基準:

女性やマイノリティを含む、中等度から重度のSScのすべての患者がこの試験の対象となります。 SSc は非常にまれな疾患であり、子供を含めることは現実的ではありません。

患者は、この臨床試験への参加資格を得るために、次の基準を満たす必要があります。

1. 全身性硬化症の 2013 ACR/EULAR 基準
2. -mRSSが20以上の活動性びまん性皮膚疾患 - 皮膚スコアの増加、関与する新しい身体領域、以前に影響を受けた身体領域の肥厚の増加、重度のかゆみ、腱摩擦摩擦、またはFVC <70％の活動性間質性肺疾患（ILD）の懸念を含む予測される、HRCT での新しい線維症/GGO、および/または FVC の低下が予測の 10% を超える
3. 10週間後の最大耐用量（BID 1.5グラムまで）のミコフェノール酸モフェチルを含む一次治療に対する反応の欠如、および/またはMTX、CYC、IVIG、またはリツキシマブによる免疫抑制/免疫調節療法の同等の程度。 応答の欠如には、記録と患者の報告のレビューに基づく医師の判断が含まれる場合があります。
4. 18歳以上65歳以下
5. 患者は、BMT ポリシー マニュアルに従って移植の資格がある必要があります。

6. -女性患者（スクリーニング訪問の少なくとも1年前の閉経後、または外科的に滅菌されていない場合）は、同時に2つの効果的な避妊方法を実践することに同意するか、署名の時点から異性愛者の性交を完全に控えることに同意します移植後12ヶ月までのインフォームドコンセント。 効果的な避妊は次のように定義されます。

   • 禁欲
   • 経口避妊薬またはパッチを一貫して使用する
   • 注射による避妊薬を使用する（例えば、デポプロベラやノルプラント）
   • 卵管消毒をする
   • IUDの配置がある

7. 膣性交のたびに、避妊ゼリー付き横隔膜および/または避妊フォーム付きコンドームを使用する。 妊娠の可能性のある女性のパートナーの男性患者（外科的に不妊手術を受けた場合でも）は、以下の避妊方法のいずれかに同意するか、インフォームドコンセントに署名した時点から移植後12か月まで異性間性交を控えなければなりません。 効果的な避妊法には次のようなものがあります。

   • 禁欲
   • 精管切除術または卵管結紮を受けた女性パートナー
   • 避妊フォーム付きコンドームの使用

8. 次のように定義された適切な臓器機能:

   1. 心臓: 安静時の左心室駆出率 (LVEF) ≥ 45%。 収縮期血圧 90 ～ 170 mmHg 脈拍 60 ～ 100 bpm 呼吸数 10 ～ 25 回/分 O2 飽和度 >92% (室内空気)
   2. 肝臓: 総ビリルビン < 3.0 x 正常上限 (ULN) (ギルバート病と診断された患者はこの制限を超えることが許可されています) および AST および ALT < 2.0 x ULN。

   3. 腎臓：推定クレアチニンクリアランス≧40mL/分（Cockcroft-Gault式と実際の体重を使用）。

      理想体重 (IBW) に基づく Cockcroft-Gault 式:

      CrCl = (140 - 年齢) x IBW (kg) x 0.85 女性/PCr x 72

   4. 肺: DLCO (ヘモグロビンに対して補正/調整) > 50% および FEV1 > 50% 予測 (気管支拡張剤の投与なし) および FVC > 60% 予測。
9. カルノフスキー パフォーマンス スコア>70%

ドナーの包含基準:

1. レシピエントのHLA一致またはハプロ同一性、親、子、兄弟、または異母兄弟
2. FDA 21 CFR Part 1271 のドナー選択に適格
3. 標準のジョンズ・ホプキンス BMT ポリシーと手順に記載されている骨髄ドナー選択基準のすべての要件を満たしています。
4. 身体検査、病歴、バイタルサインに臨床的に重要な所見がなく、医学的に健康
5. -血液悪性腫瘍を含む臨床的に重要な免疫抑制性または自己免疫疾患の病歴、または固形臓器または同種骨髄移植の病歴がない;
6. -骨髄採取を含むすべての研究手順を理解し、インフォームドコンセントを提供する能力。

受信者除外基準:

1. 妊娠中、授乳中、または妊娠を考えている。
2. 末期または瀕死の患者。
3. -現在または治療開始から30日以内の治験化合物の投与;
4. -PCRによるHIV、B型またはC型肝炎の病歴または陽性の血清学的検査;または治験責任医師が決定した伝染性の可能性のある感染症
5. -C型肝炎の病歴または陽性の血清学的検査（例外：持続的なウイルス学的反応の確認による治療の成功または前治療なしのウイルスクリアランスの証拠）;
6. -胃腸、腎臓、肝臓、神経（てんかん、神経障害など）、血液、内分泌（糖尿病など）、腫瘍、肺、免疫、精神、その他の状態を含む、既知の強皮症を除く臨床的に重要な疾患の現在または履歴治験責任医師の判断では、制御されていないと見なされ、被験者の安全を危険にさらしたり、研究評価を妨害したり、研究結果の妥当性に影響を与えたりする.
7. -進行中または積極的な治療が必要な既知の悪性腫瘍。 例外には、皮膚の基底細胞癌または治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
8. 全身性強皮症以外の疾患および/または臓器毒性を示唆する追加の異常を知っている
9. HbA1Cが8%を超えるコントロール不良の糖尿病
10. -過去6週間/月以内の急性腎障害

11. -治療開始から4週間以内の以前の大手術または放射線療法;

    を。 -治療開始から4週間以内の生ワクチンの投与; COVID-19 ワクチンを除外しない

12. -現在または予想される併用免疫抑制療法（吸入、局所皮膚および/または点眼薬を含むコルチコステロイド、または低用量メトトレキサートを除く）。 全身性コルチコステロイドは、治療開始の少なくとも 4 週間前に中止する必要があります。
13. 身体的または精神的疾患の治療のために強制的に拘留されている囚人または被験者（非自発的投獄）;
14. -研究者の意見では、研究要件の順守または免疫学的エンドポイントの評価を妨げる可能性のある積極的な薬物またはアルコールの使用または依存;
15. -シクロホスファミドまたは研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応、過敏症、または不耐性の病歴。
16. -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
17. -研究登録前の6か月以内の心筋梗塞（MI）、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII以上の心不全、制御不能な狭心症、制御不能な重度の心室性不整脈、臨床的に重要な心膜疾患、または急性虚血性または能動伝導系の心電図の証拠異常。

18. 次のいずれか:

    1. 既知の慢性閉塞性肺疾患 (COPD) で、1 秒間の努力呼気量 (FEV1) は予測正常値の 45% 未満です。 COPDが疑われる被験者にはFEV1検査も必要であり、FEV1が予測正常値の50%未満である場合、被験者は除外されなければならないことに注意してください。
    2. -既知の中等度または重度の持続性喘息、または過去2年以内の喘息の病歴、または現在、分類の制御されていない喘息があります。 （現在、間欠性喘息または軽度持続性喘息を管理している被験者は、研究に参加することが許可されています。）
19. -治験責任医師の意見では、被験者の安全性または試験エンドポイントの評価に影響を与える可能性のある病気または状態。

20. 以下の欧州血液骨髄学会を満たす者

    移植 (EBMT) 自己免疫疾患作業部会 (ADWP) の心肺基準は、高用量シクロホスファミドを含む HSCT レジメンから除外する必要があります。

    • -ベースライン（安静時）PASP > 40 mmHgまたはmPAP > 25 mmHgまたはPASP > 45 mmHgまたはmPAP > 30 mmHgを含む肺動脈高血圧症の証拠 輸液チャレンジ後
    • LVEF < 45% x 拡張期中隔平坦化 (D サイン) などの右心室機能障害の心電図的徴候
    • 収縮性心膜炎または心タンポナーデ
    • 重大なアテローム性動脈硬化症
    • 未治療の重度の不整脈

21. 以下によって定義される重度の ILD:

    • -スクリーニングまたはベースラインのいずれかでFVC <60％。
    • -スクリーニングまたはベースラインのいずれかでDLCO Hb <50％