RIC alloBMT med post-transplantation cyclophosphamid til refraktær systemisk sklerose

Inklusionskriterier for modtagere:

Alle patienter med moderat til svær SSc vil blive overvejet til dette forsøg, inklusive kvinder og minoriteter. SSc er en for sjælden sygdom hos børn til, at det er muligt at inkludere dem.

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at være berettiget til deltagelse i dette kliniske forsøg:

1. 2013 ACR/EULAR-kriterier for systemisk sklerose
2. Aktiv diffus kutan sygdom med en mRSS ≥ 20 - inklusive stigende hudscore, nye involverede kropsområder, øget fortykkelse i tidligere ramte kropsområder, svær kløe, senefriktionsgnidninger ELLER bekymring for aktiv interstitiel lungesygdom (ILD) med FVC <70 % af forudsagt, ny fibrose/GGO på HRCT og/eller faldende FVC >10 % af forventet
3. Manglende respons på førstelinjebehandling inklusive mycophenolatmofetil ved maksimal tolereret dosis (op til 1,5 gram BID) efter 10 uger og/eller tilsvarende grad af immunsuppression/immunmodulerende behandling med MTX, CYC, IVIG eller rituximab. Manglende respons kan omfatte lægens vurdering baseret på gennemgang af journaler og patientrapport.
4. Alder >18 år og ≤ 65 år
5. Patienter bør være berettiget til transplantation i henhold til BMT Policy Manual.

6. Kvindelige patienter (medmindre de er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, eller kirurgisk steriliserede), accepterer at praktisere to (2) effektive præventionsmetoder på samme tid, eller accepterer helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje fra underskrivelsestidspunktet det informerede samtykke gennem 12 måneder efter transplantationen. Effektiv prævention er defineret som følgende:

   • Afholdenhed
   • Brug konsekvent p-piller eller plaster
   • Brug injicerbar prævention (for eksempel Depo-Provera eller Norplant)
   • Har tubal sterilisation
   • Har placering af en IUD

7. Brug af en mellemgulv med svangerskabsforebyggende gelé og/eller kondomer med svangerskabsforebyggende skum hver gang du har vaginal sex. Mandlige patienter (selv om de er kirurgisk steriliserede) af partnere til kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere en af ​​følgende præventionsmetoder eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 12 måneder efter transplantationen. Effektive præventionsmetoder omfatter:

   • Afholdenhed
   • Vasektomi eller kvindelig partner, der havde en tubal ligering
   • Brug af kondomer med præventionsskum

8. Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

   1. Hjerte: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) i hvile ≥ 45 %. Systolisk BP mellem 90- 170 mmHg Puls mellem 60 og 100 slag/min. Respirationsfrekvens mellem 10 og 25 vejrtrækninger pr. minut O2-mætning >92 % på rumluft
   2. Hepatisk: Total bilirubin < 3,0 x den øvre grænse for normal (ULN) (patienter, der er blevet diagnosticeret med Gilberts sygdom, må overskride denne grænse) og ASAT og ALAT < 2,0 x ULN.

   3. Nyre: estimeret kreatininclearance ≥ 40 ml/minut (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen og faktisk kropsvægt).

      Cockcroft-Gault formel, baseret på ideel kropsvægt (IBW):

      CrCl = (140 - alder) x IBW (kg) x 0,85 for kvinder/ PCr x 72

   4. Pulmonal: DLCO (korrigeret/justeret for hæmoglobin) > 50 % og FEV1 > 50 % forudsagt (uden administration af bronkodilatator) og FVC > 60 % forudsagt.
9. Karnofsky præstationsscore >70 %

Inklusionskriterier for donorer:

1. HLA-matchet eller -haploidentisk, forælder, barn, søskende eller halvsøskende til modtageren
2. Kvalificeret i henhold til donorvalg i FDA 21 CFR Part 1271
3. Opfylder alle krav til knoglemarvsdonorudvælgelseskriterier som beskrevet i Johns Hopkins' standard BMT-politikker og -procedurer.
4. Medicinsk rask uden klinisk signifikante fund i den fysiske undersøgelse, sygehistorie, vitale tegn
5. Ingen historie med nogen klinisk signifikant immunsuppressiv eller autoimmun sygdom, herunder hæmatologisk malignitet eller historie med solid organ- eller allogen knoglemarvstransplantation;
6. Evne til at forstå og give informeret samtykke til alle undersøgelsesprocedurer inklusive knoglemarvshøst.

Ekskluderingskriterier for modtagere:

1. Gravid, ammer eller overvejer at blive gravid.
2. Patienter, der er præ-terminale eller døende.
3. Administration af en undersøgelsesforbindelse enten aktuelt eller inden for 30 dage efter påbegyndelse af behandlingen;
4. Anamnese med eller positiv serologisk test for HIV, hepatitis B eller C ved PCR; eller enhver potentielt overførbar infektionssygdom som bestemt af efterforskeren
5. Anamnese med eller positiv serologisk test for hepatitis C (undtagelse: vellykket behandling med bekræftelse af vedvarende virologisk respons eller tegn på viral clearance uden forudgående behandling);
6. Aktuel eller historie med klinisk signifikante sygdomme bortset fra kendt sklerodermi, herunder gastrointestinal, renal, hepatisk, neurologisk (f.eks. epilepsi, neuropati), hæmatologisk, endokrin (f.eks. diabetes), onkologisk, pulmonal, immunologisk, psykiatrisk eller enhver anden tilstand, som efter investigators vurdering anses for at være ukontrolleret og ville bringe forsøgspersonens sikkerhed i fare, forstyrre undersøgelsesvurderinger eller påvirke validiteten af ​​undersøgelsesresultaterne.
7. Kendt malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
8. Kend yderligere abnormiteter, der tyder på en anden sygdom og/eller organtoksicitet end systemisk sklerose
9. Ukontrolleret diabetes med en HbA1C på >8 %
10. Akut nyreskade inden for de sidste 6 uger/måneder

11. Forud for større operation eller strålebehandling inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen;

    en. Administration af enhver levende vaccine inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen; Udelukker ikke COVID-19-vaccine

12. Aktuel eller forventet samtidig immunsuppressiv behandling (eksklusive inhalerede, topiske hud- og/eller øjendråberholdige kortikosteroider eller lavdosis methotrexat). Systemiske kortikosteroider skal seponeres mindst 4 uger før påbegyndelse af behandling;
13. Fanger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet (ufrivillig fængsling) til behandling af enten en fysisk eller psykiatrisk sygdom;
14. Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, som efter investigatorens mening ville forstyrre overholdelse af undersøgelseskrav eller vurdering af immunologiske endepunkter;
15. Anamnese med allergiske reaktioner, overfølsomhed eller intolerance tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cyclophosphamid eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
16. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
17. Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før studiestart, New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier, klinisk signifikant perikardiesygdom eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmisk eller aktivt ledningssystem abnormiteter.

18. En af følgende:

    1. Kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) er <45 % af forventet normal. Bemærk, at FEV1-test også er påkrævet for forsøgspersoner, der mistænkes for at have KOL, og forsøgspersoner skal udelukkes, hvis FEV1 er <50 % af forventet normal.
    2. Kendt moderat eller svær vedvarende astma, eller en historie med astma inden for de sidste 2 år, eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation. (Forsøgspersoner, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, får lov til at deltage i undersøgelsen.)
19. Enhver sygdom eller tilstand, som efter investigatorens mening kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller evalueringen af ​​et hvilket som helst studie-endepunkt.

20. Ethvert emne, der møder følgende European Society for Blood and Marrow

    Transplantation (EBMT) Autoimmune Diseases Working Group (ADWP) kardiopulmonære kriterier bør udelukkes fra højdosis cyclophosphamidholdige HSCT-regimer:

    • Tegn på pulmonal arteriel hypertension inklusive baseline (hvilende) PASP > 40 mmHg eller mPAP > 25 mmHg eller PASP > 45 mmHg eller mPAP > 30 mmHg efter væskepåvirkning
    • LVEF < 45 % x Kardiografiske tegn på højre ventrikulær dysfunktion såsom diastolisk septaludfladning (D-tegn)
    • Konstriktiv pericarditis eller hjertetamponade
    • Betydelig aterosklerotisk sygdom
    • Alvorlige ubehandlede arytmier

21. Alvorlig ILD defineret af følgende:

    • FVC < 60 % ved enten screening eller baseline.
    • DLCO Hb <50 % ved enten screening eller baseline