RIC alloBMT mit Cyclophosphamid nach Transplantation bei refraktärer systemischer Sklerose

Einschlusskriterien für Empfänger:

Alle Patienten mit mittelschwerem bis schwerem SSc werden für diese Studie in Betracht gezogen, einschließlich Frauen und Minderheiten. SSc ist eine zu seltene Krankheit bei Kindern, als dass sie eingeschlossen werden könnte.

Patienten müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser klinischen Studie teilnehmen zu können:

1. 2013 ACR/EULAR-Kriterien für systemische Sklerose
2. Aktive diffuse Hauterkrankung mit einem mRSS ≥ 20 – einschließlich steigendem Hautwert, neue betroffene Körperbereiche, verstärkte Verdickung in zuvor betroffenen Körperbereichen, starker Juckreiz, Sehnenreibung ODER Bedenken hinsichtlich aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD) mit FVC < 70 % vorhergesagt, neue Fibrose/GGO im HRCT und/oder fallende FVC > 10 % des vorhergesagten
3. Fehlendes Ansprechen auf eine Erstlinientherapie, einschließlich Mycophenolatmofetil in maximal verträglicher Dosis (bis zu 1,5 Gramm BID) nach 10 Wochen und/oder gleichwertige Immunsuppression/immunmodulatorische Therapie mit MTX, CYC, IVIG oder Rituximab. Das Fehlen einer Reaktion kann die Beurteilung des Arztes auf der Grundlage der Überprüfung der Aufzeichnungen und des Patientenberichts umfassen.
4. Alter >18 Jahre und ≤ 65 Jahre
5. Patienten sollten gemäß dem BMT-Richtlinienhandbuch für eine Transplantation in Frage kommen.

6. Weibliche Patientinnen (sofern sie nicht mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch postmenopausal waren oder chirurgisch sterilisiert wurden) stimmen zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung zwei (2) wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig zu praktizieren oder vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten die Einverständniserklärung bis 12 Monate nach der Transplantation. Effektive Empfängnisverhütung wird wie folgt definiert:

   • Abstinenz
   • Verwenden Sie konsequent Antibabypillen oder Pflaster
   • Verwenden Sie eine injizierbare Empfängnisverhütung (z. B. Depo-Provera oder Norplant)
   • Tubensterilisation haben
   • Lassen Sie sich ein IUP legen

7. Verwendung eines Diaphragmas mit Verhütungsgel und/oder Kondomen mit Verhütungsschaum bei jedem Vaginalverkehr. Männliche Patienten (auch wenn chirurgisch sterilisiert) von Partnern von Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer der folgenden Verhütungsmethoden zustimmen oder ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 12 Monate nach der Transplantation auf heterosexuellen Verkehr verzichten. Zu den wirksamen Verhütungsmethoden gehören:

   • Abstinenz
   • Vasektomie oder Partnerin, die eine Tubenligatur hatte
   • Verwendung von Kondomen mit Verhütungsschaum

8. Angemessene Organfunktion definiert als:

   1. Herz: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) in Ruhe ≥ 45 %. Systolischer Blutdruck zwischen 90-170 mmHg Puls zwischen 60 und 100 bpm Atemfrequenz zwischen 10 und 25 Atemzügen pro Minute O2-Sättigung >92 % bei Raumluft
   2. Leber: Gesamtbilirubin < 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit diagnostizierter Gilbert-Krankheit dürfen diese Grenze überschreiten) und AST und ALT < 2,0 x ULN.

   3. Nieren: geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel und des tatsächlichen Körpergewichts).

      Cockcroft-Gault-Formel, basierend auf dem idealen Körpergewicht (IBW):

      CrCl = (140 – Alter) x IBW (kg) x 0,85 für Frauen/ PCr x 72

   4. Pulmonal: DLCO (korrigiert/angepasst für Hämoglobin) > 50 % und FEV1 > 50 % des Sollwerts (ohne Verabreichung eines Bronchodilatators) und FVC > 60 % des Sollwerts.
9. Karnofsky-Leistungsbewertung> 70 %

Aufnahmekriterien für Spender:

1. HLA-übereinstimmend oder -haploidentisch, Elternteil, Kind, Geschwister oder Halbgeschwister des Empfängers
2. Geeignet gemäß Spenderauswahl in FDA 21 CFR Part 1271
3. Erfüllt alle Anforderungen für die Auswahlkriterien für Knochenmarkspender, wie in den Standardrichtlinien und -verfahren von Johns Hopkins BMT beschrieben.
4. Medizinisch gesund ohne klinisch bedeutsame Befunde bei körperlicher Untersuchung, Anamnese, Vitalzeichen
5. Keine Vorgeschichte einer klinisch signifikanten immunsuppressiven oder Autoimmunerkrankung, einschließlich hämatologischer Malignität oder Vorgeschichte einer soliden Organ- oder allogenen Knochenmarktransplantation;
6. Fähigkeit, alle Studienverfahren einschließlich der Knochenmarkentnahme zu verstehen und eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien für Empfänger:

1. Schwanger, stillend oder mit dem Gedanken, schwanger zu werden.
2. Patienten, die präterminal oder moribund sind.
3. Verabreichung einer Prüfsubstanz entweder aktuell oder innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung;
4. Vorgeschichte oder positiver serologischer Test auf HIV, Hepatitis B oder C durch PCR; oder jede potenziell übertragbare Infektionskrankheit, wie vom Prüfarzt festgestellt
5. Vorgeschichte oder positiver serologischer Test auf Hepatitis C (Ausnahme: erfolgreiche Behandlung mit Bestätigung eines anhaltenden virologischen Ansprechens oder Nachweis einer viralen Clearance ohne vorherige Behandlung);
6. Aktuelle oder Vorgeschichte klinisch signifikanter Erkrankungen außer bekannter Sklerodermie, einschließlich gastrointestinaler, renaler, hepatischer, neurologischer (z. B. Epilepsie, Neuropathie), hämatologischer, endokriner (z. B. Diabetes), onkologischer, pulmonaler, immunologischer, psychiatrischer oder anderer Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes als unkontrolliert gelten und die Sicherheit des Probanden gefährden, Studienauswertungen beeinträchtigen oder die Gültigkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.
7. Bekannte bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
8. Kennen Sie zusätzliche Anomalien, die auf eine andere Krankheit und/oder Organtoxizität als systemische Sklerose hindeuten
9. Unkontrollierter Diabetes mit einem HbA1C von >8 %
10. Akute Nierenschädigung innerhalb der letzten 6 Wochen/Monate

11. Vorherige größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung;

    a. Verabreichung eines beliebigen Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung; Schließt den COVID-19-Impfstoff nicht aus

12. Aktuelle oder erwartete gleichzeitige immunsuppressive Therapie (ausgenommen inhalative, topische Haut- und/oder Augentropfen enthaltende Kortikosteroide oder niedrig dosiertes Methotrexat). Systemische Kortikosteroide müssen mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden;
13. Gefangene oder Subjekte, die zur Behandlung einer körperlichen oder psychischen Krankheit zwangsweise festgehalten werden (unfreiwillige Inhaftierung);
14. Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen oder die Bewertung der immunologischen Endpunkte beeinträchtigen würden;
15. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cyclophosphamid oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zugeschrieben werden.
16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
17. Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt, New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher Herzinsuffizienz, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, klinisch signifikante Perikarderkrankung oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder eines aktiven Reizleitungssystems Anomalien.

18. Eines der folgenden:

    1. Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 45 % des vorhergesagten Normalwerts. Beachten Sie, dass FEV1-Tests auch für Personen mit Verdacht auf COPD erforderlich sind und Personen ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwerts beträgt.
    2. Bekanntes mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma oder Asthma in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 2 Jahre oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. (Probanden, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, dürfen an der Studie teilnehmen.)
19. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden oder die Bewertung eines Studienendpunktes beeinträchtigen kann.

20. Jeder Proband, der die folgende Europäische Gesellschaft für Blut und Knochenmark trifft

    Transplantation (EBMT) Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) kardiopulmonale Kriterien sollten von Cyclophosphamid-haltigen hochdosierten HSZT-Behandlungen ausgeschlossen werden:

    • Nachweis einer pulmonalen arteriellen Hypertonie, einschließlich PASP (Ruhe) zu Studienbeginn > 40 mmHg oder mPAP > 25 mmHg oder PASP > 45 mmHg oder mPAP > 30 mmHg nach Flüssigkeitsprovokation
    • LVEF < 45 % x Kardiographische Zeichen einer rechtsventrikulären Dysfunktion wie diastolische Septumabflachung (D-Zeichen)
    • Konstriktive Perikarditis oder Herzbeuteltamponade
    • Signifikante atherosklerotische Erkrankung
    • Schwere unbehandelte Arrhythmien

21. Schwere ILD, definiert durch Folgendes:

    • FVC < 60 % entweder beim Screening oder bei Baseline.
    • DLCO Hb < 50 % entweder beim Screening oder bei Baseline