RIC alloBMT con ciclofosfamida postrasplante para esclerosis sistémica refractaria

Criterios de inclusión del destinatario:

Todos los pacientes con SSc de moderada a grave serán considerados para este ensayo, incluidas las mujeres y las minorías. La SSc es una enfermedad demasiado rara en los niños para que sea factible incluirlos.

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ser elegibles para participar en este ensayo clínico:

1. Criterios ACR/EULAR 2013 para esclerosis sistémica
2. Enfermedad cutánea difusa activa con un mRSS ≥ 20, que incluye aumento de la puntuación de la piel, nuevas áreas del cuerpo involucradas, aumento del engrosamiento en áreas del cuerpo previamente afectadas, prurito intenso, rozaduras de tendones O preocupación por enfermedad pulmonar intersticial (EPI) activa con FVC <70% de predicho, nueva fibrosis/GGO en HRCT, y/o caída de FVC> 10% del predicho
3. Falta de respuesta al tratamiento de primera línea que incluye micofenolato mofetilo a la dosis máxima tolerada (hasta 1,5 gramos BID) después de 10 semanas y/o grado equivalente de tratamiento inmunosupresor/inmunomodulador con MTX, CYC, IVIG o rituximab. La falta de respuesta puede incluir el juicio del médico basado en la revisión de los registros y el informe del paciente.
4. Edad >18 años y ≤ 65 años
5. Los pacientes deben ser elegibles para el trasplante de acuerdo con el Manual de políticas de BMT.

6. Las pacientes (a menos que sean posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o esterilizadas quirúrgicamente), aceptan practicar dos (2) métodos anticonceptivos efectivos al mismo tiempo, o aceptan abstenerse por completo de relaciones heterosexuales, desde el momento de la firma. el consentimiento informado hasta los 12 meses postrasplante. El control de la natalidad efectivo se define como lo siguiente:

   • Abstinencia
   • Usar constantemente pastillas o parches anticonceptivos
   • Use anticonceptivos inyectables (por ejemplo, Depo-Provera o Norplant)
   • Tener esterilización tubárica
   • Tener la colocación de un DIU

7. Uso de diafragma con jalea anticonceptiva y/o condones con espuma anticonceptiva cada vez que tenga relaciones sexuales vaginales. Los pacientes varones (incluso esterilizados quirúrgicamente) de parejas de mujeres en edad fértil deben aceptar uno de los siguientes métodos anticonceptivos o abstenerse de tener relaciones heterosexuales desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta los 12 meses posteriores al trasplante. Los métodos efectivos de control de la natalidad incluyen:

   • Abstinencia
   • Vasectomía o pareja femenina que tuvo una ligadura de trompas
   • Uso de preservativos con espuma anticonceptiva

8. Función adecuada del órgano definida como:

   1. Cardíaco: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo ≥ 45%. PA sistólica entre 90 y 170 mmHg Pulso entre 60 y 100 lpm Frecuencia respiratoria entre 10 y 25 respiraciones por minuto Saturación de O2 >92 % con aire ambiente
   2. Hepático: bilirrubina total < 3,0 x el límite superior normal (ULN) (los pacientes a los que se les ha diagnosticado la enfermedad de Gilbert pueden superar este límite) y AST y ALT < 2,0 x ULN.

   3. Renales: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 40 ml/minuto (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault y el peso corporal real).

      Fórmula de Cockcroft-Gault, basada en el peso corporal ideal (IBW):

      CrCl = (140 - edad) x PCI (kg) x 0,85 para hembras/ PCr x 72

   4. Pulmonar: DLCO (corregida/ajustada por hemoglobina) > 50 % y FEV1 > 50 % del valor teórico (sin administración de broncodilatador) y FVC > 60 % del valor teórico.
9. Puntuación de rendimiento de Karnofsky> 70%

Criterios de inclusión de donantes:

1. HLA compatible o haploidéntico, padre, hijo, hermano o medio hermano del receptor
2. Elegible según la selección de donantes en FDA 21 CFR Parte 1271
3. Cumple con todos los requisitos para los criterios de selección de donantes de médula ósea como se describe en las Políticas y procedimientos estándar de Johns Hopkins BMT.
4. Médicamente sano sin hallazgos clínicamente significativos en el examen físico, historial médico, signos vitales
5. Sin antecedentes de enfermedades inmunosupresoras o autoinmunes clínicamente significativas, incluidas neoplasias malignas hematológicas o antecedentes de trasplante alogénico o de órganos sólidos de médula ósea;
6. Capacidad para comprender y brindar consentimiento informado para todos los procedimientos del estudio, incluida la recolección de médula ósea.

Criterios de exclusión del destinatario:

1. Embarazada, amamantando o considerando quedar embarazada.
2. Pacientes preterminales o moribundos.
3. Administración de un compuesto en investigación ya sea actualmente o dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento;
4. Historia o prueba serológica positiva para VIH, hepatitis B o C por PCR; o cualquier enfermedad infecciosa potencialmente transmisible según lo determine el investigador
5. Antecedentes o prueba serológica positiva para hepatitis C (excepción: tratamiento exitoso con confirmación de respuesta virológica sostenida o evidencia de eliminación viral sin tratamiento previo);
6. Enfermedades clínicamente significativas actuales o anteriores, excepto la esclerodermia conocida, incluidas las gastrointestinales, renales, hepáticas, neurológicas (p. ej., epilepsia, neuropatía), hematológicas, endocrinas (p. ej., diabetes), oncológicas, pulmonares, inmunológicas, psiquiátricas o cualquier otra afección, que, a juicio del investigador, se considere no controlado y pondría en peligro la seguridad del sujeto, interferiría con las evaluaciones del estudio o afectaría la validez de los resultados del estudio.
7. Neoplasia maligna conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
8. Conocer anormalidad adicional sugestiva de una enfermedad y/o toxicidad orgánica distinta a la esclerosis sistémica
9. Diabetes no controlada con una HbA1C >8%
10. Lesión renal aguda en las últimas 6 semanas/meses

11. Cirugía mayor previa o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento;

    una. Administración de cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento; No excluye vacuna COVID-19

12. Terapia inmunosupresora concomitante actual o anticipada (excluyendo corticosteroides inhalados, tópicos para la piel y/o gotas para los ojos, o metotrexato en dosis bajas). Los corticosteroides sistémicos deben suspenderse al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento;
13. Prisionero o sujetos que son detenidos compulsivamente (encarcelamiento involuntario) para el tratamiento de una enfermedad física o psiquiátrica;
14. Consumo activo de drogas o alcohol o dependencia que, en opinión del investigador, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio o la evaluación de los criterios de valoración inmunológicos;
15. Antecedentes de reacciones alérgicas, hipersensibilidad o intolerancia atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la ciclofosfamida u otros agentes utilizados en el estudio.
16. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
17. Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas, enfermedad pericárdica clínicamente significativa o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o sistema de conducción activo anormalidades.

18. Cualquiera de los siguientes:

    1. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) es <45 % del valor normal previsto. Tenga en cuenta que la prueba de FEV1 también es necesaria para los sujetos con sospecha de EPOC y los sujetos deben ser excluidos si el FEV1 es <50 % del valor normal previsto.
    2. Asma persistente moderada o grave conocida, o antecedentes de asma en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. (Los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar en el estudio).
19. Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del sujeto o la evaluación de cualquier criterio de valoración del estudio.

20. Cualquier sujeto que cumpla con la siguiente Sociedad Europea de Sangre y Médula

    Los criterios cardiopulmonares del Grupo de Trabajo de Enfermedades Autoinmunes (ADWP) para trasplantes (EBMT) deben excluirse de los regímenes de HSCT que contienen dosis altas de ciclofosfamida:

    • Evidencia de hipertensión arterial pulmonar, incluida PASP inicial (en reposo) > 40 mmHg o mPAP > 25 mmHg o PASP > 45 mmHg o mPAP > 30 mmHg después de la provocación con líquidos
    • FEVI < 45% x Signos cardiográficos de disfunción ventricular derecha como aplanamiento del tabique diastólico (signo D)
    • Pericarditis constrictiva o taponamiento cardíaco
    • Enfermedad aterosclerótica importante
    • Arritmias graves no tratadas

21. EPI grave definida por lo siguiente:

    • CVF < 60 % en la selección o al inicio.
    • DLCO Hb <50 % en la selección o al inicio