RIC alloBMT med cyklofosfamid efter transplantation för refraktär systemisk skleros

Kriterier för inkludering av mottagare:

Alla patienter med måttlig till svår SSc kommer att övervägas för denna studie, inklusive kvinnor och minoriteter. SSc är en alltför sällsynt sjukdom hos barn för att det ska vara möjligt att inkludera dem.

Patienter måste uppfylla följande kriterier för att vara berättigade till deltagande i denna kliniska prövning:

1. 2013 ACR/EULAR-kriterier för systemisk skleros
2. Aktiv diffus kutan sjukdom med en mRSS ≥ 20 - inklusive ökad hudpoäng, nya kroppsområden inblandade, ökad förtjockning i tidigare drabbade kroppsområden, svår klåda, senfriktionsgnidningar ELLER oro för aktiv interstitiell lungsjukdom (ILD) med FVC <70 % av förutspådd, ny fibros/GGO på HRCT och/eller fallande FVC >10 % av förutsagt
3. Brist på svar på förstahandsbehandling inklusive mykofenolatmofetil vid maximal tolererad dos (upp till 1,5 gram två gånger dagligen) efter 10 veckor och/eller motsvarande grad av immunsuppression/immunmodulerande behandling med MTX, CYC, IVIG eller rituximab. Bristande svar kan innefatta läkares bedömning baserat på granskning av journaler och patientrapport.
4. Ålder >18 år och ≤ 65 år
5. Patienter bör vara berättigade till transplantation enligt BMT Policy Manual.

6. Kvinnliga patienter (såvida de inte är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, eller kirurgiskt steriliserade), samtycker till att praktisera två (2) effektiva preventivmetoder samtidigt, eller samtycker till att helt avstå från heterosexuellt samlag, från tidpunkten för undertecknandet det informerade samtycket under 12 månader efter transplantationen. Effektiv preventivmedel definieras som följande:

   • Nykterhet
   • Använd konsekvent p-piller eller plåster
   • Använd injicerbar preventivmedel (till exempel Depo-Provera eller Norplant)
   • Har tubal sterilisering
   • Har placering av en spiral

7. Använd diafragma med preventivgelé och/eller kondomer med preventivskum varje gång du har vaginalt sex. Manliga patienter (även om de är kirurgiskt steriliserade) eller partner till kvinnor i fertil ålder måste gå med på en av följande preventivmetoder eller avstå från heterosexuellt samlag från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 12 månader efter transplantationen. Effektiva preventivmetoder inkluderar:

   • Nykterhet
   • Vasektomi eller kvinnlig partner som hade en tubal ligering
   • Användning av kondomer med preventivmedelsskum

8. Adekvat organfunktion definierad som:

   1. Hjärtat: Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) i vila ≥ 45 %. Systoliskt blodtryck mellan 90-170 mmHg Puls mellan 60 och 100 bpm Andningsfrekvens mellan 10 och 25 andetag per minut O2-mättnad >92 % på rumsluft
   2. Lever: Totalt bilirubin < 3,0 x den övre normalgränsen (ULN) (patienter som har diagnostiserats med Gilberts sjukdom får överskrida denna gräns) och ASAT och ALAT < 2,0 x ULN.

   3. Njure: uppskattat kreatininclearance ≥ 40 ml/minut (med Cockcroft-Gault-formeln och faktisk kroppsvikt).

      Cockcroft-Gault formel, baserad på ideal kroppsvikt (IBW):

      CrCl = (140 - ålder) x IBW (kg) x 0,85 för kvinnor/ PCr x 72

   4. Pulmonell: DLCO (korrigerad/justerad för hemoglobin) > 50 % och FEV1 > 50 % predikterad (utan administrering av luftrörsvidgande medel) och FVC > 60 % predikterad.
9. Karnofsky prestandapoäng >70 %

Inklusionskriterier för givare:

1. HLA-matchad eller -haploidentisk, förälder, barn, syskon eller halvsyskon till mottagaren
2. Kvalificerad enligt val av donator i FDA 21 CFR Part 1271
3. Uppfyller alla krav för urvalskriterier för benmärgsdonator enligt beskrivningen i Johns Hopkins standard BMT-policyer och -procedurer.
4. Medicinskt frisk utan kliniskt signifikanta fynd i den fysiska undersökningen, medicinsk historia, vitala tecken
5. Ingen historia av någon kliniskt signifikant immunsuppressiv eller autoimmun sjukdom inklusive hematologisk malignitet eller historia av solida organ eller allogen benmärgstransplantation;
6. Förmåga att förstå och ge informerat samtycke för alla studieprocedurer inklusive benmärgsskörd.

Uteslutningskriterier för mottagare:

1. Gravid, ammar eller funderar på att bli gravid.
2. Patienter som är pre-terminala eller döende.
3. Administrering av en undersökningsförening antingen för närvarande eller inom 30 dagar efter påbörjad behandling;
4. Historik av eller positivt serologiskt test för HIV, hepatit B eller C genom PCR; eller någon potentiellt överförbar infektionssjukdom som fastställts av utredaren
5. Anamnes med eller positivt serologiskt test för hepatit C (undantag: framgångsrik behandling med bekräftelse på ihållande virologiskt svar eller bevis på viralt clearance utan föregående behandling);
6. Aktuella eller anamnes på kliniskt signifikanta sjukdomar förutom känd sklerodermi, inklusive gastrointestinal, renal, lever, neurologisk (t.ex. epilepsi, neuropati), hematologisk, endokrin (t.ex. diabetes), onkologisk, pulmonell, immunologisk, psykiatrisk eller något annat tillstånd, vilket, enligt utredarens bedömning, anses okontrollerat och skulle äventyra patientens säkerhet, störa studiebedömningar eller påverka studieresultatens validitet.
7. Känd malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
8. Känn till ytterligare abnormiteter som tyder på en annan sjukdom och/eller organtoxicitet än systemisk skleros
9. Okontrollerad diabetes med ett HbA1C på >8 %
10. Akut njurskada inom de senaste 6 veckorna/månaderna

11. Före större operation eller strålbehandling inom 4 veckor efter påbörjad behandling;

    a. Administrering av något levande vaccin inom 4 veckor efter påbörjad behandling; Utesluter inte COVID-19-vaccin

12. Pågående eller förväntad samtidig immunsuppressiv behandling (exklusive inhalerade, topikala hud- och/eller ögondroppsinnehållande kortikosteroider eller lågdos metotrexat). Systemiska kortikosteroider måste avbrytas minst 4 veckor innan behandlingen påbörjas;
13. Fånge eller försökspersoner som är tvångsfängslade (ofrivilligt fängslade) för behandling av antingen en fysisk eller psykiatrisk sjukdom;
14. Aktiv drog- eller alkoholanvändning eller -beroende som, enligt utredarens åsikt, skulle störa efterlevnaden av studiekrav eller bedömning av immunologiska effektmått;
15. Historik av allergiska reaktioner, överkänslighet eller intolerans som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cyklofosfamid eller andra medel som används i studien.
16. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
17. Myokardinfarkt (MI) inom 6 månader före studiestart, New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier, kliniskt signifikant perikardsjukdom eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemisk eller aktivt ledningssystem abnormiteter.

18. Något av följande:

    1. Känd kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) är <45 % av förutsagt normal. Observera att FEV1-testning också krävs för försökspersoner som misstänks ha KOL och försökspersoner måste uteslutas om FEV1 är <50 % av förväntat normalvärde.
    2. Känd måttlig eller svår ihållande astma, eller en historia av astma under de senaste 2 åren, eller har för närvarande okontrollerad astma av någon klass. (Ämnen som för närvarande har kontrollerad intermittent astma eller kontrollerad mild persistent astma får delta i studien.)
19. Varje sjukdom eller tillstånd som enligt utredarens åsikt kan påverka patientens säkerhet eller utvärderingen av studiens effektmått.

20. Alla försökspersoner som möter följande European Society for Blood and Marrow

    Kardiopulmonära kriterier för transplantation (EBMT) Autoimmune Diseases Working Group (ADWP) bör uteslutas från högdosbehandlingar av cyklofosfamid innehållande HSCT:

    • Bevis på pulmonell arteriell hypertoni inklusive baslinje (vila) PASP > 40 mmHg eller mPAP > 25 mmHg eller PASP > 45 mmHg eller mPAP > 30 mmHg efter vätskeutmaning
    • LVEF < 45 % x Kardiografiska tecken på höger ventrikulär dysfunktion såsom diastolisk septumavplattad (D-tecken)
    • Konstriktiv perikardit eller hjärttamponad
    • Betydande aterosklerotisk sjukdom
    • Allvarliga obehandlade arytmier

21. Svår ILD definieras av följande:

    • FVC < 60 % vid antingen screening eller baseline.
    • DLCO Hb <50 % vid antingen screening eller baslinje