RIC alloBMT avec cyclophosphamide post-greffe pour la sclérodermie systémique réfractaire

Critères d'inclusion des destinataires :

Tous les patients atteints de SSc modérée à sévère seront pris en compte pour cet essai, y compris les femmes et les minorités. La ScS est une maladie trop rare chez les enfants pour qu'il soit possible de les inclure.

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour pouvoir participer à cet essai clinique :

1. Critères ACR/EULAR 2013 pour la sclérodermie systémique
2. Maladie cutanée diffuse active avec un mRSS ≥ 20 - incluant augmentation du score cutané, nouvelles zones corporelles impliquées, épaississement accru dans les zones corporelles précédemment touchées, prurit sévère, frottement des tendons OU préoccupation pour une maladie pulmonaire interstitielle active avec CVF < 70 % de prédit, nouvelle fibrose/GGO sur HRCT, et/ou chute de la CVF > 10 % de la valeur prédite
3. Absence de réponse au traitement de première intention, y compris le mycophénolate mofétil à la dose maximale tolérée (jusqu'à 1,5 gramme deux fois par jour) après 10 semaines et/ou un degré équivalent d'immunosuppression/traitement immunomodulateur avec MTX, CYC, IVIG ou rituximab. L'absence de réponse peut inclure le jugement du médecin basé sur l'examen des dossiers et le rapport du patient.
4. Âge >18 ans et ≤ 65 ans
5. Les patients doivent être éligibles à la transplantation conformément au manuel de politique BMT.

6. Les patientes (sauf si elles sont ménopausées depuis au moins 1 an avant la visite de sélection, ou stérilisées chirurgicalement), acceptent de pratiquer deux (2) méthodes de contraception efficaces en même temps, ou acceptent de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels, à partir du moment de la signature le consentement éclairé jusqu'à 12 mois après la greffe. Le contrôle des naissances efficace est défini comme suit :

   • Abstinence
   • Utilisez régulièrement des pilules ou des timbres contraceptifs oraux
   • Utiliser un contraceptif injectable (par exemple, Depo-Provera ou Norplant)
   • Avoir une stérilisation tubaire
   • Avoir la pose d'un stérilet

7. Utilisation d'un diaphragme avec de la gelée contraceptive et/ou de préservatifs avec de la mousse contraceptive à chaque rapport sexuel vaginal. Les patients de sexe masculin (même s'ils sont stérilisés chirurgicalement) ou les partenaires de femmes en âge de procréer doivent accepter l'une des méthodes de contraception suivantes ou s'abstenir de rapports hétérosexuels à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 12 mois après la greffe. Les méthodes efficaces de contrôle des naissances comprennent :

   • Abstinence
   • Vasectomie ou partenaire féminin qui a eu une ligature des trompes
   • Utilisation de préservatifs avec mousse contraceptive

8. Fonction organique adéquate définie comme :

   1. Cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) au repos ≥ 45 %. TA systolique entre 90 et 170 mmHg Pouls entre 60 et 100 bpm Fréquence respiratoire entre 10 et 25 respirations par minute Saturation en O2 > 92 % à l'air ambiant
   2. Hépatique : Bilirubine totale < 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) (les patients qui ont reçu un diagnostic de maladie de Gilbert sont autorisés à dépasser cette limite) et AST et ALT < 2,0 x LSN.

   3. Rénal : clairance estimée de la créatinine ≥ 40 ml/minute (selon la formule de Cockcroft-Gault et le poids corporel réel).

      Formule Cockcroft-Gault, basée sur le poids corporel idéal (IBW) :

      CrCl = (140 - âge) x IBW (kg) x 0,85 pour les femmes/ PCr x 72

   4. Pulmonaire : DLCO (corrigée/ajustée pour l'hémoglobine) > 50 % et FEV1 > 50 % prédit (sans administration de bronchodilatateur) et FVC > 60 % prédit.
9. Score de performance de Karnofsky> 70 %

Critères d'inclusion des donneurs :

1. HLA-matched ou -haploidentical, parent, enfant, frère ou demi-frère du receveur
2. Éligible selon la sélection des donneurs dans la FDA 21 CFR Part 1271
3. Répond à toutes les exigences des critères de sélection des donneurs de moelle osseuse, comme décrit dans les politiques et procédures standard de Johns Hopkins BMT.
4. Médicalement en bonne santé sans résultats cliniquement significatifs lors de l'examen physique, des antécédents médicaux, des signes vitaux
5. Aucun antécédent de maladie immunosuppressive ou auto-immune cliniquement significative, y compris hémopathie maligne ou antécédent de greffe d'organe solide ou de moelle osseuse allogénique ;
6. Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé pour toutes les procédures d'étude, y compris le prélèvement de moelle osseuse.

Critères d'exclusion des destinataires :

1. Enceinte, allaitante ou envisageant de devenir enceinte.
2. Patients pré-terminaux ou moribonds.
3. Administration d'un composé expérimental actuellement ou dans les 30 jours suivant le début du traitement ;
4. Antécédents ou test sérologique positif pour le VIH, l'hépatite B ou C par PCR ; ou toute maladie infectieuse potentiellement transmissible telle que déterminée par l'investigateur
5. Antécédents ou test sérologique positif pour l'hépatite C (exception : traitement réussi avec confirmation d'une réponse virologique soutenue ou preuve d'une clairance virale sans traitement préalable );
6. Maladies actuelles ou antécédents de maladies cliniquement significatives, à l'exception de la sclérodermie connue, y compris gastro-intestinale, rénale, hépatique, neurologique (par exemple, épilepsie, neuropathie), hématologique, endocrinienne (par exemple, diabète), oncologique, pulmonaire, immunologique, psychiatrique ou toute autre affection, qui, de l'avis de l'investigateur, est considérée comme non contrôlée et compromettrait la sécurité du sujet, interférerait avec les évaluations de l'étude ou aurait un impact sur la validité des résultats de l'étude.
7. Malignité connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
8. Connaître une anomalie supplémentaire suggérant une maladie et/ou une toxicité organique autre que la sclérose systémique
9. Diabète non contrôlé avec une HbA1C > 8 %
10. Insuffisance rénale aiguë au cours des 6 dernières semaines/mois

11. Chirurgie majeure antérieure ou radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début du traitement ;

    un. Administration de tout vaccin vivant dans les 4 semaines suivant le début du traitement ; N'exclut pas le vaccin COVID-19

12. Traitement immunosuppresseur concomitant actuel ou prévu (excluant les corticostéroïdes inhalés, topiques pour la peau et/ou les gouttes oculaires, ou le méthotrexate à faible dose). Les corticostéroïdes systémiques doivent être interrompus au moins 4 semaines avant le début du traitement ;
13. Prisonnier ou sujets qui sont détenus de manière obligatoire (incarcération involontaire) pour le traitement d'une maladie physique ou psychiatrique ;
14. Consommation active de drogues ou d'alcool ou dépendance qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec le respect des exigences de l'étude ou l'évaluation des paramètres immunologiques ;
15. Antécédents de réactions allergiques, d'hypersensibilité ou d'intolérance attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cyclophosphamide ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
16. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
17. Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude, New York Heart Association (NYHA) classe II ou insuffisance cardiaque supérieure, angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées, maladie péricardique cliniquement significative ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou système de conduction actif anomalies.

18. L'un des éléments suivants :

    1. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) < 45 % de la normale prédite. Notez que le test FEV1 est également requis pour les sujets suspectés d'avoir une BPCO et les sujets doivent être exclus si le FEV1 est < 50 % de la normale prédite.
    2. Asthme persistant modéré ou sévère connu, ou antécédents d'asthme au cours des 2 dernières années, ou souffre actuellement d'asthme non contrôlé de toute classification. (Les sujets qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude.)
19. Toute maladie ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la sécurité du sujet ou l'évaluation de tout critère d'évaluation.

20. Tout sujet qui répond aux critères suivants de la Société européenne du sang et de la moelle

    Transplantation (EBMT) Les critères cardio-pulmonaires du groupe de travail sur les maladies auto-immunes (ADWP) doivent être exclus des régimes à forte dose de cyclophosphamide contenant une HSCT :

    • Preuve d'hypertension artérielle pulmonaire, y compris au départ (au repos) PASP > 40 mmHg ou mPAP > 25 mmHg ou PASP > 45 mmHg ou mPAP > 30 mmHg après provocation liquidienne
    • FEVG < 45 % x Signes cardiographiques de dysfonctionnement ventriculaire droit, tels qu'un aplatissement septal diastolique (D-sign)
    • Péricardite constrictive ou tamponnade cardiaque
    • Athérosclérose importante
    • Arythmies sévères non traitées

21. PID sévère définie par les éléments suivants :

    • CVF < 60 % au dépistage ou au départ.
    • DLCO Hb < 50 % au dépistage ou au départ