RIC alloBMT con ciclofosfamide post-trapianto per la sclerosi sistemica refrattaria

Criteri di inclusione del destinatario:

Tutti i pazienti con SSc da moderata a grave saranno presi in considerazione per questo studio, comprese le donne e le minoranze. La SSc è una malattia troppo rara nei bambini perché sia ​​possibile includerli.

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per poter partecipare a questa sperimentazione clinica:

1. Criteri ACR/EULAR 2013 per la sclerosi sistemica
2. Malattia cutanea diffusa attiva con un mRSS ≥ 20 - incluso aumento del punteggio cutaneo, nuove aree del corpo interessate, aumento dell'ispessimento in aree del corpo precedentemente colpite, prurito grave, sfregamento del tendine O preoccupazione per malattia polmonare interstiziale attiva (ILD) con FVC <70% di previsto, nuova fibrosi/GGO alla HRCT e/o FVC in calo >10% del previsto
3. Mancanza di risposta alla terapia di prima linea comprendente micofenolato mofetile alla dose massima tollerata (fino a 1,5 grammi BID) dopo 10 settimane e/o grado equivalente di terapia immunosoppressiva/immunomodulatoria con MTX, CYC, IVIG o rituximab. La mancanza di risposta può includere il giudizio del medico basato sulla revisione dei registri e del rapporto del paziente.
4. Età >18 anni e ≤ 65 anni
5. I pazienti dovrebbero essere idonei per il trapianto secondo il manuale della politica BMT.

6. Le pazienti di sesso femminile (a meno che non siano in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, o sterilizzate chirurgicamente), accettino di praticare due (2) metodi contraccettivi efficaci contemporaneamente, o accettino di astenersi completamente da rapporti eterosessuali, dal momento della firma il consenso informato fino a 12 mesi dopo il trapianto. Il controllo delle nascite efficace è definito come segue:

   • Astinenza
   • Usa costantemente pillole anticoncezionali o cerotti
   • Utilizzare il controllo delle nascite iniettabili (ad esempio, Depo-Provera o Norplant)
   • Sottoponiti alla sterilizzazione tubarica
   • Avere il posizionamento di uno IUD

7. Uso di un diaframma con gelatina contraccettiva e/o preservativi con schiuma contraccettiva ogni volta che fai sesso vaginale. I pazienti di sesso maschile (anche se sterilizzati chirurgicamente), di partner di donne in età fertile devono accettare uno dei seguenti metodi contraccettivi o astenersi da rapporti eterosessuali dal momento della firma del consenso informato fino a 12 mesi dopo il trapianto. I metodi di controllo delle nascite efficaci includono:

   • Astinenza
   • Vasectomia o partner femminile che ha avuto una legatura delle tube
   • Uso di preservativi con schiuma contraccettiva

8. Adeguata funzione d'organo definita come:

   1. Cardiaco: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) a riposo ≥ 45%. Pressione sistolica tra 90 e 170 mmHg Polso tra 60 e 100 bpm Frequenza respiratoria tra 10 e 25 respiri al minuto Saturazione O2 >92% in aria ambiente
   2. Epatico: bilirubina totale < 3,0 x il limite superiore della norma (ULN) (i pazienti a cui è stata diagnosticata la malattia di Gilbert possono superare questo limite) e AST e ALT < 2,0 x ULN.

   3. Renale: clearance della creatinina stimata ≥ 40 ml/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault e il peso corporeo effettivo).

      Formula di Cockcroft-Gault, basata sul peso corporeo ideale (IBW):

      CrCl = (140 - età) x IBW (kg) x 0,85 per le femmine/PCr x 72

   4. Polmonare: DLCO (corretto/aggiustato per l'emoglobina) > 50% e FEV1 > 50% del predetto (senza somministrazione di broncodilatatore) e FVC > 60% del predetto.
9. Punteggio delle prestazioni Karnofsky> 70%

Criteri di inclusione dei donatori:

1. HLA corrispondente o -aploidentico, genitore, figlio, fratello o fratellastro del ricevente
2. Idoneo in base alla selezione dei donatori in FDA 21 CFR Part 1271
3. Soddisfa tutti i requisiti per i criteri di selezione dei donatori di midollo osseo come descritto nelle politiche e procedure standard di Johns Hopkins BMT.
4. Sano dal punto di vista medico senza risultati clinicamente significativi all'esame obiettivo, anamnesi, segni vitali
5. Nessuna storia di alcuna malattia immunosoppressiva o autoimmune clinicamente significativa, inclusa la neoplasia ematologica o storia di trapianto di organi solidi o di midollo osseo allogenico;
6. Capacità di comprendere e fornire il consenso informato per tutte le procedure dello studio, incluso il prelievo di midollo osseo.

Criteri di esclusione del destinatario:

1. Incinta, allattamento o in attesa di una gravidanza.
2. Pazienti pre-terminali o moribondi.
3. Somministrazione di un composto sperimentale attualmente o entro 30 giorni dall'inizio del trattamento;
4. Anamnesi o test sierologico positivo per HIV, epatite B o C mediante PCR; o qualsiasi malattia infettiva potenzialmente trasmissibile come determinato dall'investigatore
5. Anamnesi o test sierologico positivo per epatite C (eccezione: trattamento riuscito con conferma di risposta virologica sostenuta o evidenza di clearance virale senza precedente trattamento);
6. Attuali o anamnesi di malattie clinicamente significative ad eccezione della sclerodermia nota, incluse quelle gastrointestinali, renali, epatiche, neurologiche (ad es. epilessia, neuropatia), ematologiche, endocrine (ad es. diabete), oncologiche, polmonari, immunologiche, psichiatriche o qualsiasi altra condizione, che, a giudizio dello sperimentatore, è considerato incontrollato e metterebbe a repentaglio la sicurezza del soggetto, interferirebbe con le valutazioni dello studio o influirebbe sulla validità dei risultati dello studio.
7. Tumore maligno noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
8. Conoscere ulteriori anomalie indicative di una malattia e/o tossicità d'organo diverse dalla sclerosi sistemica
9. Diabete non controllato con HbA1C >8%
10. Danno renale acuto nelle ultime 6 settimane/mesi

11. - Precedente intervento chirurgico importante o radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento;

    un. Somministrazione di qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane dall'inizio del trattamento; Non esclude il vaccino COVID-19

12. Terapia immunosoppressiva concomitante in corso o prevista (esclusi corticosteroidi inalatori, topici cutanei e/o contenenti collirio o metotrexato a basso dosaggio). I corticosteroidi sistemici devono essere interrotti almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento;
13. Detenuto o soggetti sottoposti a detenzione forzata (carcerazione forzata) per cura di una malattia fisica o psichiatrica;
14. Uso attivo di droghe o alcol o dipendenza che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio o la valutazione degli endpoint immunologici;
15. Storia di reazioni allergiche, ipersensibilità o intolleranza attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla ciclofosfamide o ad altri agenti utilizzati nello studio.
16. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
17. Infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate, malattia pericardica clinicamente significativa o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o sistema di conduzione attivo anomalie.

18. Uno dei seguenti:

    1. La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) è <45% del normale previsto. Si noti che il test del FEV1 è richiesto anche per i soggetti sospettati di avere BPCO e i soggetti devono essere esclusi se il FEV1 è <50% del valore normale previsto.
    2. Asma persistente moderato o grave noto, o una storia di asma negli ultimi 2 anni, o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione. (I soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato possono partecipare allo studio.)
19. Qualsiasi malattia o condizione che, a parere dello sperimentatore, possa influire sulla sicurezza del soggetto o sulla valutazione di qualsiasi endpoint dello studio.

20. Qualsiasi soggetto che soddisfi la seguente Società Europea per il Sangue e il Midollo

    Trapianti (EBMT) I criteri cardiopolmonari del gruppo di lavoro sulle malattie autoimmuni (ADWP) dovrebbero essere esclusi dai regimi HSCT contenenti ciclofosfamide ad alte dosi:

    • Evidenza di ipertensione arteriosa polmonare inclusa PASP al basale (a riposo) > 40 mmHg o mPAP > 25 mmHg o PASP > 45 mmHg o mPAP > 30 mmHg dopo test di fluidi
    • FEVS < 45% x Segni cardiografici di disfunzione ventricolare destra come l'appiattimento del setto diastolico (segno D)
    • Pericardite costrittiva o tamponamento cardiaco
    • Malattia aterosclerotica significativa
    • Aritmie gravi non trattate

21. ILD grave definita da quanto segue:

    • FVC < 60% allo screening o al basale.
    • DLCO Hb <50% allo screening o al basale