RIC alloBMT z cyklofosfamidem po przeszczepie w leczeniu opornej na leczenie twardziny układowej

Kryteria włączenia odbiorcy:

Wszyscy pacjenci z SSc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego będą brani pod uwagę w tym badaniu, w tym kobiety i przedstawiciele mniejszości. SSc jest zbyt rzadką chorobą u dzieci, aby można je było uwzględnić.

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu klinicznym:

1. Kryteria ACR/EULAR 2013 dla twardziny układowej
2. Aktywna rozlana choroba skóry z mRSS ≥ 20 – w tym zwiększająca się punktacja skóry, zajęte nowe obszary ciała, zwiększone zgrubienie w uprzednio zmienionych obszarach ciała, silny świąd, otarcia ścięgien LUB obawa o aktywną śródmiąższową chorobę płuc (ILD) z FVC <70% przewidywane, nowe zwłóknienie/GGO w HRCT i/lub spadek FVC >10% wartości należnej
3. Brak odpowiedzi na terapię pierwszego rzutu, w tym mykofenolan mofetylu w maksymalnej tolerowanej dawce (do 1,5 grama dwa razy na dobę) po 10 tygodniach i (lub) równoważny stopień leczenia immunosupresyjnego/immunomodulującego za pomocą MTX, CYC, IVIG lub rytuksymabu. Brak odpowiedzi może obejmować ocenę lekarza na podstawie przeglądu dokumentacji i raportu pacjenta.
4. Wiek >18 lat i ≤ 65 lat
5. Pacjenci powinni kwalifikować się do przeszczepu zgodnie z Podręcznikiem zasad BMT.

6. Pacjentki (o ile nie były po menopauzie co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub nie zostały wysterylizowane chirurgicznie) wyrażają zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch (2) skutecznych metod antykoncepcji lub zobowiązują się do całkowitego powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego od momentu podpisania świadomej zgody przez 12 miesięcy po przeszczepie. Skuteczną kontrolę urodzeń definiuje się następująco:

   • Abstynencja
   • Konsekwentnie stosuj pigułki antykoncepcyjne lub plastry
   • Użyj antykoncepcji do wstrzykiwań (na przykład Depo-Provera lub Norplant)
   • Miej sterylizację jajowodów
   • Mieć umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej

7. Używanie diafragmy z żelem antykoncepcyjnym i/lub prezerwatyw z pianką antykoncepcyjną za każdym razem, gdy uprawiasz seks pochwowy. Pacjenci płci męskiej (nawet po sterylizacji chirurgicznej), partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na jedną z poniższych metod antykoncepcji lub powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego od momentu podpisania świadomej zgody do 12 miesięcy po przeszczepie. Skuteczne metody kontroli urodzeń obejmują:

   • Abstynencja
   • Wazektomia lub partnerka, która miała podwiązanie jajowodów
   • Stosowanie prezerwatyw z pianką antykoncepcyjną

8. Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

   1. Serce: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w spoczynku ≥ 45%. Ciśnienie skurczowe między 90-170 mmHg Tętno między 60 a 100 uderzeń na minutę Częstość oddechów między 10 a 25 oddechów na minutę Nasycenie O2 >92% w powietrzu w pomieszczeniu
   2. Wątroba: bilirubina całkowita < 3,0 x górna granica normy (GGN) (pacjenci, u których zdiagnozowano chorobę Gilberta mogą przekroczyć tę granicę) oraz AspAT i ALT < 2,0 x GGN.

   3. Nerki: szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 40 ml/minutę (na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta i rzeczywistej masy ciała).

      Formuła Cockcrofta-Gaulta oparta na idealnej masie ciała (IBW):

      CrCl = (140 - wiek) x IBW (kg) x 0,85 dla kobiet/ PCr x 72

   4. Płucne: DLCO (skorygowane/skorygowane o hemoglobinę) > 50% i FEV1 > 50% wartości należnej (bez podania leku rozszerzającego oskrzela) i FVC > 60% wartości należnej.
9. Wynik wydajności Karnofsky'ego> 70%

Kryteria włączenia dawców:

1. Dopasowany pod względem HLA lub -haploidentyczny, rodzic, dziecko, rodzeństwo lub przyrodnie rodzeństwo biorcy
2. Kwalifikuje się zgodnie z wyborem dawcy w FDA 21 CFR część 1271
3. Spełnia wszystkie wymagania dotyczące kryteriów wyboru dawców szpiku kostnego, jak opisano w standardowych zasadach i procedurach Johns Hopkins BMT.
4. Zdrowy z medycznego punktu widzenia, bez klinicznie istotnych zmian w badaniu fizykalnym, historii medycznej, parametrach życiowych
5. Brak historii jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby immunosupresyjnej lub autoimmunologicznej, w tym nowotworu hematologicznego lub historii przeszczepu narządu miąższowego lub allogenicznego szpiku kostnego;
6. Zdolność zrozumienia i wyrażenia świadomej zgody na wszystkie procedury badawcze, w tym pobieranie szpiku kostnego.

Kryteria wykluczenia odbiorcy:

1. Ciąża, karmienie piersią lub rozważanie zajścia w ciążę.
2. Pacjenci w stanie przedterminowym lub konający.
3. Podawanie badanego związku obecnie lub w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia;
4. Historia lub dodatni wynik testu serologicznego w kierunku HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C metodą PCR; lub jakąkolwiek potencjalnie zakaźną chorobę określoną przez Badacza
5. Historia lub dodatni wynik testu serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (wyjątek: skuteczne leczenie z potwierdzeniem trwałej odpowiedzi wirusologicznej lub dowodów na eliminację wirusa bez wcześniejszego leczenia);
6. Obecna lub przebyta klinicznie istotna choroba z wyjątkiem znanej twardziny skóry, w tym żołądkowo-jelitowej, nerkowej, wątrobowej, neurologicznej (np. padaczka, neuropatia), hematologicznej, endokrynologicznej (np. które w ocenie badacza są uważane za niekontrolowane i mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić ocenę badania lub wpłynąć na ważność wyników badania.
7. Znany nowotwór, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
8. Znać dodatkowe nieprawidłowości sugerujące chorobę i/lub toksyczność narządową inną niż twardzina układowa
9. Niekontrolowana cukrzyca z HbA1C >8%
10. Ostre uszkodzenie nerek w ciągu ostatnich 6 tygodni/miesięcy

11. Przebyta poważna operacja lub radioterapia w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia;

    a. podanie jakiejkolwiek żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia; Nie wyklucza szczepionki na COVID-19

12. Obecna lub przewidywana jednoczesna terapia immunosupresyjna (z wyłączeniem wziewnych, miejscowych kortykosteroidów zawierających krople do oczu lub małych dawek metotreksatu). Kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo należy odstawić co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia;
13. Więzień lub osoby zatrzymane przymusowo (niedobrowolne uwięzienie) w celu leczenia choroby fizycznej lub psychicznej;
14. Czynne używanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza mogłoby kolidować z przestrzeganiem wymagań badania lub oceną immunologicznych punktów końcowych;
15. Historia reakcji alergicznych, nadwrażliwości lub nietolerancji przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cyklofosfamidu lub innych środków stosowanych w badaniu.
16. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
17. Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane zaburzenia rytmu komorowego, klinicznie istotna choroba osierdzia lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub aktywnego układu przewodzącego nieprawidłowości.

18. Którekolwiek z poniższych:

    1. Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) wynosi <45% wartości przewidywanej normy. Należy pamiętać, że badanie FEV1 jest również wymagane u pacjentów z podejrzeniem POChP, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 wynosi <50% wartości przewidywanej normy.
    2. Rozpoznana umiarkowana lub ciężka przewlekła astma lub astma w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji. (Osoby, które obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną astmę przewlekłą łagodną, ​​mogą uczestniczyć w badaniu).
19. Jakakolwiek choroba lub stan, który w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub ocenę dowolnego punktu końcowego badania.

20. Każdy podmiot, który spełnia wymagania Europejskiego Towarzystwa Krwi i Szpiku

    Transplantacyjne (EBMT) kryteria sercowo-płucne Grupy Roboczej ds. Chorób Autoimmunologicznych (ADWP) należy wykluczyć ze schematów HSCT zawierających duże dawki cyklofosfamidu:

    • Stwierdzenie tętniczego nadciśnienia płucnego, w tym wyjściowe (spoczynkowe) PASP > 40 mmHg lub mPAP > 25 mmHg lub PASP > 45 mmHg lub mPAP > 30 mmHg po prowokacji płynami
    • LVEF < 45% x Kardiograficzne objawy dysfunkcji prawej komory, takie jak rozkurczowe spłaszczenie przegrody (znak D)
    • Zaciskające zapalenie osierdzia lub tamponada serca
    • Istotna choroba miażdżycowa
    • Ciężkie nieleczone zaburzenia rytmu serca

21. Ciężka ILD zdefiniowana przez:

    • FVC < 60% w badaniu przesiewowym lub na początku badania.
    • DLCO Hb <50% w badaniu przesiewowym lub na początku badania