RIC alloBMT -siirteen jälkeisellä syklofosfamidilla refraktaariseen systeemiseen skleroosiin

Vastaanottajan osallistumiskriteerit:

Kaikki potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea SSc, otetaan huomioon tässä tutkimuksessa, mukaan lukien naiset ja vähemmistöt. SSc on liian harvinainen lasten sairaus, jotta niitä ei olisi mahdollista sisällyttää.

Potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tähän kliiniseen tutkimukseen:

1. 2013 ACR/EULAR-kriteerit systeemiselle skleroosille
2. Aktiivinen diffuusi ihosairaus, jonka mRSS on ≥ 20 - mukaan lukien ihopisteiden lisääntyminen, uudet kehon alueet, lisääntynyt paksuuntuminen aiemmin sairastuneilla kehon alueilla, vaikea kutina, jänteiden kitkahana TAI huoli aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta (ILD), jossa FVC < 70 % ennustettu, uusi fibroosi/GGO HRCT:ssä ja/tai FVC:n lasku > 10 % ennustetusta
3. Vasteen puute ensilinjan hoidolle, mukaan lukien mykofenolaattimofetiili suurimmalla siedetyllä annoksella (enintään 1,5 grammaa kahdesti vuorokaudessa) 10 viikon jälkeen ja/tai vastaava immunosuppressio/immunomodulatorinen hoito MTX:llä, CYC:llä, IVIG:llä tai rituksimabilla. Vastauksen puute voi sisältää lääkärin arvion, joka perustuu asiakirjojen ja potilaan raporttien tarkasteluun.
4. Ikä > 18 vuotta ja ≤ 65 vuotta
5. Potilaiden tulee olla oikeutettuja siirtoon BMT-käytäntökäsikirjan mukaisesti.

6. Naispotilaat (elleivät olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 1 vuoden ajan ennen seulontakäyntiä tai kirurgisesti steriloituja) suostuvat käyttämään kahta (2) tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tai suostuvat pidättymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä allekirjoitushetkestä alkaen. tietoon perustuva suostumus 12 kuukauden kuluessa siirron jälkeen. Tehokas ehkäisy on määritelty seuraavasti:

   • Raittius
   • Käytä jatkuvasti ehkäisypillereitä tai laastaria
   • Käytä ruiskeena annettavaa ehkäisyä (esimerkiksi Depo-Provera tai Norplant)
   • Tee munanjohtimen sterilointi
   • Sijoita IUD

7. Käytä ehkäisygeeliä sisältävää palleaa ja/tai ehkäisyvaahtoa sisältävää kondomia aina, kun harrastat emätinseksiä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten kumppanien miespotilaiden (vaikka ne olisivat kirurgisesti steriloituja) tulee suostua johonkin seuraavista ehkäisymenetelmistä tai pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkestä 12 kuukauden ajan siirrosta. Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

   • Raittius
   • Vasektomia tai naispuolinen kumppani, jolla oli munanjohdinsidonta
   • Kondomin käyttö ehkäisyvaahdon kanssa

8. Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

   1. Sydän: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) levossa ≥ 45 %. Systolinen verenpaine 90-170 mmHg Pulssi 60-100 bpm Hengitystiheys 10-25 hengitystä minuutissa O2-saturaatio >92 % huoneilmasta
   2. Maksa: kokonaisbilirubiini < 3,0 x normaalin yläraja (ULN) (potilaat, joilla on diagnosoitu Gilbertin tauti, saavat ylittää tämän rajan) ja ASAT ja ALAT < 2,0 x ULN.

   3. Munuaiset: arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa ja todellista ruumiinpainoa).

      Cockcroft-Gault-kaava, joka perustuu ihanteelliseen ruumiinpainoon (IBW):

      CrCl = (140 - ikä) x IBW (kg) x 0,85 naisille / PCr x 72

   4. Keuhko: DLCO (korjattu/oikaistu hemoglobiinin mukaan) > 50 % ja FEV1 > 50 % (ilman keuhkoputkia laajentavaa ainetta) ja FVC > 60 % ennustettu.
9. Karnofskyn suorituskykypisteet > 70 %

Luovuttajien osallistumiskriteerit:

1. HLA-vastaava tai haploidenttinen vastaanottajan vanhempi, lapsi, sisarus tai sisarpuolipuoli
2. Kelpoinen luovuttajan valinnan mukaan FDA 21 CFR Part 1271:ssä
3. Täyttää kaikki vaatimukset luuytimen luovuttajien valintakriteereille, jotka on kuvattu standardeissa Johns Hopkins BMT -käytännöissä ja -menettelyissä.
4. Lääketieteellisesti terve, ei kliinisesti merkittäviä löydöksiä fyysisessä tarkastuksessa, sairaushistoriassa tai elintoiminnoissa
5. Ei aiempia kliinisesti merkittäviä immunosuppressiivisia tai autoimmuunisairauksia, mukaan lukien hematologinen pahanlaatuinen kasvain, tai aiempia kiinteän elimen tai allogeenisen luuytimen siirtoa;
6. Kyky ymmärtää ja antaa tietoinen suostumus kaikille tutkimustoimenpiteille, mukaan lukien luuytimen kerääminen.

Vastaanottajan poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana, imetät tai harkitset raskautta.
2. Potilaat, jotka ovat preterminaalisia tai kuolevia.
3. Tutkittavan yhdisteen antaminen joko tällä hetkellä tai 30 päivän sisällä hoidon aloittamisesta;
4. Aiemmat tai positiiviset serologiset testit HIV:n, B- tai C-hepatiitti PCR:llä; tai mikä tahansa mahdollisesti tarttuva tartuntatauti, jonka tutkija on määrittänyt
5. Aiempi tai positiivinen serologinen testi hepatiitti C:n varalta (poikkeus: onnistunut hoito, jossa vahvistetaan jatkuva virologinen vaste tai todisteet viruksen puhdistumisesta ilman aikaisempaa hoitoa);
6. Nykyiset tai aiemmin olleet kliinisesti merkittävät sairaudet paitsi tunnettu skleroderma, mukaan lukien maha-suolikanavan, munuaisten, maksan, neurologiset (esim. epilepsia, neuropatia), hematologiset, endokriiniset (esim. diabetes), onkologiset, keuhko-, immunologiset, psykiatriset tai muut sairaudet, joka tutkijan arvion mukaan katsotaan hallitsemattomaksi ja vaarantaisi tutkittavan turvallisuuden, häiritsisi tutkimusten arviointeja tai vaikuttaisi tutkimustulosten validiteettiin.
7. Tunnettu pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä.
8. Tiedä muita poikkeavuuksia, jotka viittaavat sairauteen ja/tai muuhun elintoksisuuteen kuin systeemiseen skleroosiin
9. Hallitsematon diabetes, jonka HbA1C on >8 %
10. Akuutti munuaisvaurio viimeisen 6 viikon/kuukauden aikana

11. Aikaisempi suuri leikkaus tai sädehoito 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta;

    a. Minkä tahansa elävän rokotteen antaminen 4 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta; Ei sulje pois COVID-19-rokotetta

12. Nykyinen tai odotettu samanaikainen immunosuppressiivinen hoito (pois lukien inhaloitavat, paikalliset iho- ja/tai silmätippaa sisältävät kortikosteroidit tai pieniannoksinen metotreksaatti). Systeemiset kortikosteroidit on lopetettava vähintään 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista;
13. Vanki tai tutkittavat, jotka on vangittu (tahaton vangitseminen) joko fyysisen tai psykiatrisen sairauden hoitamiseksi;
14. Aktiivinen huumeiden tai alkoholin käyttö tai riippuvuus, joka tutkijan mielestä häiritsisi tutkimusvaatimusten noudattamista tai immunologisten päätepisteiden arviointia;
15. Aiempi allerginen reaktio, yliherkkyys tai intoleranssi, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin syklofosfamidi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
16. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
17. Sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa, New York Heart Associationin (NYHA) luokka II tai suurempi sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina pectoris, vakavat hallitsemattomat kammiorytmihäiriöt, kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai elektrokardiografinen näyttö akuutista iskeemisestä tai aktiivisesta johtumisjärjestelmästä poikkeavuuksia.

18. Jompikumpi seuraavista:

    1. Tunnettu krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka uloshengitystilavuus on pakotettu 1 sekunnissa (FEV1), on < 45 % ennustetusta normaalista. Huomaa, että FEV1-testaus vaaditaan myös potilailta, joilla epäillään sairastavan keuhkoahtaumatautia, ja tutkittavat on suljettava pois, jos FEV1 on < 50 % ennustetusta normaalista.
    2. Tunnettu keskivaikea tai vaikea jatkuva astma, tai sinulla on ollut astma viimeisten 2 vuoden aikana tai jolla on tällä hetkellä hallitsematon astma. (Koehenkilöt, joilla on tällä hetkellä hallinnassa oleva ajoittainen astma tai hallinnassa oleva lievä jatkuva astma, voivat osallistua tutkimukseen.)
19. Mikä tahansa sairaus tai tila, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa tutkittavan turvallisuuteen tai minkä tahansa tutkimuksen päätepisteen arviointiin.

20. Kuka tahansa aihe, joka täyttää seuraavan European Society for Blood and Marrow -järjestön

    Transplantaatio (EBMT) autoimmuunisairauksien työryhmän (ADWP) kardiopulmonaaliset kriteerit tulisi sulkea pois suuriannoksista syklofosfamidia sisältävistä HSCT-hoito-ohjelmista:

    • Todisteet keuhkovaltimon hypertensiosta, mukaan lukien lähtötilanteen (lepo) PASP > 40 mmHg tai mPAP > 25 mmHg tai PASP > 45 mmHg tai mPAP > 30 mmHg nestealtistuksen jälkeen
    • LVEF < 45 % x Kardiografiset merkit oikean kammion toimintahäiriöstä, kuten diastolinen väliseinän litistyminen (D-merkki)
    • Konstriktiivinen perikardiitti tai sydämen tamponadi
    • Merkittävä ateroskleroottinen sairaus
    • Vaikeat hoitamattomat rytmihäiriöt

21. Vaikea ILD määritellään seuraavasti:

    • FVC < 60 % joko seulonnassa tai lähtötilanteessa.
    • DLCO Hb < 50 % joko seulonnassa tai lähtötilanteessa