RIC alloBMT com ciclofosfamida pós-transplante para esclerose sistêmica refratária

Critérios de inclusão do destinatário:

Todos os pacientes com ES moderada a grave serão considerados para este estudo, incluindo mulheres e minorias. A ES é uma doença muito rara em crianças para que seja viável incluí-las.

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para serem elegíveis para participação neste ensaio clínico:

1. Critérios ACR/EULAR 2013 para Esclerose Sistêmica
2. Doença cutânea difusa ativa com um mRSS ≥ 20 - incluindo aumento da pontuação da pele, novas áreas do corpo envolvidas, aumento do espessamento em áreas do corpo previamente afetadas, prurido intenso, fricção do tendão OU preocupação com doença pulmonar intersticial ativa (DPI) com CVF <70% de previsto, nova fibrose/GGO na TCAR e/ou queda da CVF >10% do previsto
3. Falta de resposta à terapia de primeira linha, incluindo micofenolato de mofetil na dose máxima tolerada (até 1,5 gramas BID) após 10 semanas e/ou grau equivalente de imunossupressão/terapia imunomoduladora com MTX, CYC, IVIG ou rituximabe. A falta de resposta pode incluir o julgamento do médico com base na revisão dos registros e no relatório do paciente.
4. Idade >18 anos e ≤ 65 anos
5. Os pacientes devem ser elegíveis para transplante de acordo com o BMT Policy Manual.

6. Pacientes do sexo feminino (a menos que estejam na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou esterilizadas cirurgicamente), concordam em praticar dois (2) métodos eficazes de contracepção ao mesmo tempo, ou concordam em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais, a partir do momento da assinatura o consentimento informado até 12 meses após o transplante. O controle de natalidade eficaz é definido como o seguinte:

   • Abstinência
   • Use consistentemente pílulas anticoncepcionais ou adesivos
   • Use controle de natalidade injetável (por exemplo, Depo-Provera ou Norplant)
   • Ter esterilização tubária
   • Colocar um DIU

7. Uso de diafragma com geleia anticoncepcional e/ou camisinha com espuma anticoncepcional toda vez que fizer sexo vaginal. Pacientes do sexo masculino (mesmo que esterilizados cirurgicamente), de parceiros de mulheres com potencial para engravidar devem concordar com um dos seguintes métodos de contracepção ou abster-se de relações sexuais heterossexuais desde o momento da assinatura do consentimento informado até 12 meses após o transplante. Métodos eficazes de controle de natalidade incluem:

   • Abstinência
   • Vasectomia ou parceira que fez laqueadura
   • Uso de preservativos com espuma anticoncepcional

8. Função adequada do órgão definida como:

   1. Cardíaco: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em repouso ≥ 45%. PA sistólica entre 90-170 mmHg Pulso entre 60 e 100 bpm Frequência respiratória entre 10 e 25 respirações por minuto Saturação de O2 >92% em Ar Ambiente
   2. Hepático: bilirrubina total < 3,0 x o limite superior do normal (LSN) (pacientes diagnosticados com doença de Gilbert podem exceder esse limite) e AST e ALT < 2,0 x LSN.

   3. Renal: depuração de creatinina estimada ≥ 40 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft-Gault e peso corporal real).

      Fórmula Cockcroft-Gault, com base no peso corporal ideal (IBW):

      CrCl = (140 - idade) x IBW (kg) x 0,85 para mulheres/ PCr x 72

   4. Pulmonar: DLCO (corrigido/ajustado para hemoglobina) > 50% e VEF1 > 50% do previsto (sem administração de broncodilatador) e CVF > 60% do previsto.
9. Pontuação de desempenho de Karnofsky>70%

Critérios de inclusão de doadores:

1. HLA compatível ou haploidêntico, pai, filho, irmão ou meio-irmão do receptor
2. Elegível de acordo com a seleção de doadores no FDA 21 CFR Parte 1271
3. Atende a todos os requisitos para os critérios de seleção de doadores de medula óssea, conforme descrito nas políticas e procedimentos padrão de BMT da Johns Hopkins.
4. Clinicamente saudável sem achados clinicamente significativos no exame físico, histórico médico, sinais vitais
5. Sem história de qualquer doença imunossupressora ou autoimune clinicamente significativa, incluindo malignidade hematológica ou história de órgão sólido ou transplante alogênico de medula óssea;
6. Capacidade de compreender e fornecer consentimento informado para todos os procedimentos do estudo, incluindo colheita de medula óssea.

Critérios de exclusão do destinatário:

1. Grávida, amamentando ou pensando em engravidar.
2. Pacientes pré-terminais ou moribundos.
3. Administração de um composto experimental atualmente ou dentro de 30 dias após o início do tratamento;
4. História ou teste sorológico positivo para HIV, hepatite B ou C por PCR; ou qualquer doença infecciosa potencialmente transmissível conforme determinado pelo Investigador
5. História ou teste sorológico positivo para hepatite C (exceção: tratamento bem-sucedido com confirmação de resposta virológica sustentada ou evidência de eliminação viral sem tratamento prévio);
6. Atual ou histórico de doenças clinicamente significativas, exceto esclerodermia conhecida, incluindo gastrointestinal, renal, hepática, neurológica (por exemplo, epilepsia, neuropatia), hematológica, endócrina (por exemplo, diabetes), oncológica, pulmonar, imunológica, psiquiátrica ou qualquer outra condição, que, no julgamento do investigador, é considerado não controlado e pode comprometer a segurança do sujeito, interferir nas avaliações do estudo ou impactar a validade dos resultados do estudo.
7. Malignidade conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
8. Conheça anormalidade adicional sugestiva de uma doença e/ou toxicidade de órgão diferente da esclerose sistêmica
9. Diabetes não controlado com HbA1C > 8%
10. Lesão renal aguda nas últimas 6 semanas/meses

11. Grande cirurgia prévia ou radioterapia dentro de 4 semanas após o início do tratamento;

    uma. Administração de qualquer vacina viva dentro de 4 semanas após o início do tratamento; Não exclui a vacina COVID-19

12. Terapia imunossupressora concomitante atual ou antecipada (excluindo corticosteróides inalatórios, tópicos para a pele e/ou colírios contendo corticosteróides ou metotrexato em baixa dose). Os corticosteroides sistêmicos devem ser descontinuados pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento;
13. Prisioneiro ou sujeitos detidos compulsoriamente (reclusão involuntária) para tratamento de doença física ou psiquiátrica;
14. Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador, interferiria na adesão aos requisitos do estudo ou na avaliação dos desfechos imunológicos;
15. História de reações alérgicas, hipersensibilidade ou intolerância atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante à ciclofosfamida ou outros agentes usados ​​no estudo.
16. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
17. Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo, New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca, angina descontrolada, arritmias ventriculares graves não controladas, doença pericárdica clinicamente significativa ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou sistema de condução ativo anormalidades.

18. Qualquer um dos seguintes:

    1. Doença pulmonar obstrutiva crônica conhecida (DPOC) com um volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) é <45% do normal previsto. Observe que o teste de VEF1 também é necessário para indivíduos com suspeita de DPOC e os indivíduos devem ser excluídos se o VEF1 for <50% do normal previsto.
    2. Asma persistente moderada ou grave conhecida, ou história de asma nos últimos 2 anos, ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação. (Indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada podem participar do estudo.)
19. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do sujeito ou a avaliação de qualquer desfecho do estudo.

20. Qualquer sujeito que satisfaça os seguintes requisitos da European Society for Blood and Marrow

    Os critérios cardiopulmonares do Grupo de Trabalho de Doenças Autoimunes para Transplante (EBMT) (ADWP) devem ser excluídos de regimes de HSCT contendo ciclofosfamida de alta dose:

    • Evidência de hipertensão arterial pulmonar incluindo PASP basal (repouso) > 40 mmHg ou mPAP > 25 mmHg ou PASP > 45 mmHg ou mPAP > 30 mmHg após desafio com fluidos
    • FEVE < 45% x Sinais cardiográficos de disfunção ventricular direita, como achatamento septal diastólico (sinal D)
    • Pericardite constritiva ou tamponamento cardíaco
    • Doença aterosclerótica significativa
    • Arritmias graves não tratadas

21. DPI grave definida pelo seguinte:

    • CVF < 60% na triagem ou no início do estudo.
    • DLCO Hb <50% na triagem ou na linha de base