RIC alloBMT s potransplantačním cyklofosfamidem pro refrakterní systémovou sklerózu

Kritéria pro zahrnutí příjemce:

Do této studie budou zahrnuti všichni pacienti se středně těžkým až těžkým SSc, včetně žen a menšin. SSc je u dětí příliš vzácné onemocnění na to, aby bylo možné je zahrnout.

Pacienti musí splňovat následující kritéria, aby byli způsobilí k účasti v této klinické studii:

1. 2013 ACR/EULAR kritéria pro systémovou sklerózu
2. Aktivní difuzní kožní onemocnění s mRSS ≥ 20 – včetně zvyšujícího se kožního skóre, postižených nových oblastí těla, zvýšeného ztluštění v dříve postižených oblastech těla, závažného svědění, třecích šlach NEBO obav z aktivní intersticiální plicní choroby (ILD) s FVC < 70 % předpokládaná nová fibróza/GGO na HRCT a/nebo klesající FVC > 10 % předpokládané hodnoty
3. Nedostatečná odpověď na léčbu první linie včetně mykofenolát mofetilu v maximální tolerované dávce (až 1,5 gramu BID) po 10 týdnech a/nebo ekvivalentním stupni imunosupresivní/imunomodulační léčby MTX, CYC, IVIG nebo rituximabem. Nedostatek odezvy může zahrnovat úsudek lékaře na základě kontroly záznamů a zprávy pacienta.
4. Věk >18 let a ≤ 65 let
5. Pacienti by měli být způsobilí k transplantaci podle příručky BMT Policy Manual.

6. Pacientky (pokud nejsou postmenopauzální alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou nebo nejsou chirurgicky sterilizovány) souhlasí s tím, že budou praktikovat dvě (2) účinné metody antikoncepce současně, nebo souhlasí s úplným zdržením se heterosexuálního styku od okamžiku podpisu smlouvy. informovaný souhlas do 12 měsíců po transplantaci. Účinná antikoncepce je definována takto:

   • Abstinence
   • Důsledně používejte antikoncepční pilulky nebo náplasti
   • Použijte injekční antikoncepci (například Depo-Provera nebo Norplant)
   • Proveďte tubární sterilizaci
   • Mít umístění IUD

7. Použití bránice s antikoncepčním želé a/nebo kondomů s antikoncepční pěnou pokaždé, když máte vaginální sex. Mužští pacienti (i chirurgicky sterilizovaní) partnerů žen ve fertilním věku musí souhlasit s jednou z následujících metod antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního styku od podpisu informovaného souhlasu do 12 měsíců po transplantaci. Mezi účinné metody kontroly porodnosti patří:

   • Abstinence
   • Vasektomie nebo partnerka, která měla podvázání vejcovodů
   • Používání kondomů s antikoncepční pěnou

8. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

   1. Srdce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) v klidu ≥ 45 %. Systolický TK mezi 90-170 mmHg Puls mezi 60 a 100 bpm Respirační frekvence mezi 10 a 25 dechů za minutu Saturace O2 >92 % na vzduchu v místnosti
   2. Jaterní: Celkový bilirubin < 3,0 x horní hranice normy (ULN) (pacientům, u kterých byla diagnostikována Gilbertova choroba, je povoleno tento limit překročit) a AST a ALT < 2,0 x ULN.

   3. Renální: odhadovaná clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce a skutečné tělesné hmotnosti).

      Cockcroft-Gaultův vzorec, založený na ideální tělesné hmotnosti (IBW):

      CrCl = (140 - věk) x IBW (kg) x 0,85 pro ženy/ PCr x 72

   4. Plicní: DLCO (upraveno/upraveno na hemoglobin) > 50 % a FEV1 > 50 % predikováno (bez podávání bronchodilatancií) a FVC > 60 % predikováno.
9. Karnofsky skóre výkonu > 70 %

Kritéria pro zařazení dárců:

1. HLA-shodné nebo -haploidentické, rodič, dítě, sourozenec nebo nevlastní sourozenec příjemce
2. Způsobilé podle výběru dárce v části 1271 FDA 21 CFR
3. Splňuje všechny požadavky na kritéria výběru dárce kostní dřeně, jak je popsáno ve standardních zásadách a postupech BMT společnosti Johns Hopkins.
4. Zdravotně zdravý bez klinicky významných nálezů při fyzikálním vyšetření, anamnéze, vitálních funkcích
5. Bez anamnézy jakéhokoli klinicky významného imunosupresivního nebo autoimunitního onemocnění včetně hematologické malignity nebo anamnézy solidní transplantace orgánu nebo alogenní kostní dřeně;
6. Schopnost porozumět a poskytnout informovaný souhlas se všemi postupy studie včetně odběru kostní dřeně.

Kritéria vyloučení příjemce:

1. Těhotná, kojíte nebo zvažujete otěhotnění.
2. Pacienti, kteří jsou preterminální nebo umírající.
3. Podávání zkoumané sloučeniny buď aktuálně nebo do 30 dnů od zahájení léčby;
4. Anamnéza nebo pozitivní sérologický test na HIV, hepatitidu B nebo C pomocí PCR; nebo jakékoli potenciálně přenosné infekční onemocnění, jak určí vyšetřovatel
5. Anamnéza nebo pozitivní sérologický test na hepatitidu C (výjimka: úspěšná léčba s potvrzením trvalé virologické odpovědi nebo průkazem virové clearance bez předchozí léčby);
6. Současná nebo anamnéza klinicky významných onemocnění s výjimkou známé sklerodermie, včetně gastrointestinálního, renálního, jaterního, neurologického (např. epilepsie, neuropatie), hematologického, endokrinního (např. diabetes), onkologického, plicního, imunologického, psychiatrického nebo jakéhokoli jiného onemocnění, které je podle úsudku zkoušejícího považováno za nekontrolované a mohlo by ohrozit bezpečnost subjektu, narušit hodnocení studie nebo ovlivnit platnost výsledků studie.
7. Známá malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
8. Znát další abnormality svědčící pro onemocnění a/nebo orgánovou toxicitu jinou než je systémová skleróza
9. Nekontrolovaný diabetes s HbA1C > 8 %
10. Akutní poškození ledvin během posledních 6 týdnů/měsíců

11. předchozí velký chirurgický zákrok nebo radiační terapie do 4 týdnů od zahájení léčby;

    A. Podání jakékoli živé vakcíny do 4 týdnů od zahájení léčby; Nevylučuje vakcínu COVID-19

12. Současná nebo předpokládaná současná imunosupresivní léčba (s výjimkou inhalačních, lokálních kortikosteroidů obsahujících kožní a/nebo oční kapky nebo nízké dávky methotrexátu). Systémové kortikosteroidy musí být vysazeny nejméně 4 týdny před zahájením léčby;
13. Vězeň nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolné uvěznění) za účelem léčby fyzického nebo psychiatrického onemocnění;
14. Užívání aktivních drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie nebo hodnocení imunologických koncových bodů;
15. Anamnéza alergických reakcí, přecitlivělosti nebo nesnášenlivosti připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cyklofosfamid nebo jiná činidla použitá ve studii.
16. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
17. Infarkt myokardu (MI) během 6 měsíců před vstupem do studie, srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie, klinicky významné perikardiální onemocnění nebo elektrokardiografický průkaz akutního ischemického nebo aktivního převodního systému abnormality.

18. Jedna z následujících možností:

    1. Známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) je < 45 % předpokládaného normálu. Mějte na paměti, že testování FEV1 je také vyžadováno u subjektů s podezřením na CHOPN a subjekty musí být vyloučeny, pokud je FEV1 < 50 % předpokládané normální hodnoty.
    2. Známé středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo astma v anamnéze během posledních 2 let nebo v současné době má nekontrolované astma jakékoli klasifikace. (Studie se mohou účastnit subjekty, které v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma.)
19. Jakákoli nemoc nebo stav, který podle názoru zkoušejícího může ovlivnit bezpečnost subjektu nebo hodnocení jakéhokoli koncového bodu studie.

20. Jakýkoli subjekt, který splňuje následující Evropskou společnost pro krev a dřeň

    Transplantační (EBMT) kardiopulmonální kritéria Pracovní skupiny pro autoimunitní onemocnění (ADWP) by měla být vyloučena z režimů HSCT s vysokou dávkou cyklofosfamidu:

    • Důkaz plicní arteriální hypertenze včetně základní (klidové) PASP > 40 mmHg nebo mPAP > 25 mmHg nebo PASP > 45 mmHg nebo mPAP > 30 mmHg po stimulaci tekutinou
    • LVEF < 45 % x Kardiografické známky dysfunkce pravé komory, jako je zploštění diastolického septa (D-znak)
    • Konstrikční perikarditida nebo srdeční tamponáda
    • Významné aterosklerotické onemocnění
    • Těžké neléčené arytmie

21. Závažné ILD definované následovně:

    • FVC < 60 % buď ve screeningu, nebo na začátku.
    • DLCO Hb <50 % buď při screeningu, nebo na začátku