DR10624の単回および複数回の上昇皮下投与の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価するための第1相、無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験

これは第 1 相、first-in-human (FIH)、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であり、DR10624 の単回および複数回の昇順 SubQ 用量の安全性、忍容性、PK、および PD を評価するために設計されています。 研究は2つの連続した部分で実施されます：健康な被験者または軽度の肥満であるがそれ以外は健康な成人被験者のSAD部分（パート1）および健康な被験者または軽度の肥満であるがそれ以外は健康な成人被験者のMAD部分、軽度の肥満または肥満の被験者MetS の機能を備えた、および T2D の過体重または肥満の被験者 (パート 2)。 パート1には、パート1で特定された最適な治療用量でDR10624の単回投与を受けるMetSの特徴を持つ軽度の肥満または肥満の被験者のコホートも含まれます。

研究への参加基準を満たす被験者は、現在の用量コホートに割り当てられ、DR10624またはプラセボ（ビヒクル）を受け取るように無作為に割り当てられます。 DR10624またはプラセボのすべての用量は、腹部へのSubQ注射として投与されます。 各用量コホートの安全性データは、次の高用量コホートに進む前、および/またはパート 2 に進む前に、安全性審査委員会 (SRC) によって盲検法で審査されます。各被験者およびコホート全体の安全性データを検討し、次の用量レベルおよび/またはパート 2 に進むかどうかについて勧告を行います。SRC は次の個人で構成されます:臨床薬理担当者または被指名人 (該当する場合)、治験依頼者の研究統計学者または被指名人 (該当する場合)、治験責任医師、担当医師 (該当する場合)、医療モニター、および SRC 委員長が指名し、スポンサー。 コーディネーターは、SRC (投票権のないメンバー) の決定をまとめ、記録することができます。 次の高用量コホートでの投与および/またはパート2での投与は、盲検化されたSRCが安全であることを確認し、スポンサーまたは被指名人が書面または電子メールで調査員に確認を提供した後にのみ許可されます。 試験の評価（有害事象[AE]、臨床検査結果、バイタルサイン測定、12誘導心電図[ECG]結果など）を使用して、所定の用量レベルの安全性と忍容性を評価します。 利用可能な盲検 PK データも、各コホートの盲検安全性データと同時にレビューされ、PK サンプリング時点およびその後のコホートの評価スケジュールのその他の要素は、SRC レビューに基づいて必要に応じて調整される場合があります。

パート 1 (単回漸増用量) パート 1 には、6 つのコホートと約 44 人の健康な被験者、または軽度の肥満であるがそれ以外は健康な成人被験者が含まれます。コホート A では 4 人の被験者 (すべてアクティブ)、コホート B、C、D、E、および F ではそれぞれ 8 人の被験者 (6 人のアクティブ: 2 プラセボ)。 MetS の特徴を持つ約 12 人の軽度肥満または肥満被験者の追加のコホート G (10 人がアクティブ: 2 人がプラセボ)。 パート 1 の DR10624 の開始用量は 0.5 mg SubQ です。 コホート B、C、D、E、および F の暫定用量は、それぞれ 1.5、4.5、12.5、25、および 50 mg SubQ となるように計画されており、各コホートの最終用量は、以前のコホートからのデータ。 コホートGでは、MetSの特徴を持つ軽度の肥満または肥満の被験者は、パート1でSRCによって特定された最適な治療用量でDR10624の単回投与を受けます。 線量レベルは SRC によって調整される場合があります。

パート 1 は、スクリーニング期間 (-28 日から -2 日目)、チェックイン (-1 日目)、治療/フォローアップ期間 (1 日目から 29 日目)、および研究終了 (EOS) で構成されます。訪問（29日目）。

コホートAの被験者は、1日目にアクティブな治験薬を受け取ります。 1 人のセンチネル被験者に最初に DR10624 を投与します。 この被験者が投与されてから 72 時間後、センチネル被験者が重大な安全性または忍容性の懸念を示さない場合、そのコホートの残りの 3 人の被験者に投与することができます。

パート 1 (コホート B) の次に高い用量レベルの投与は、投与後 15 日目までに得られた安全性データが、コホート A の SRC によって盲検法で評価された後にのみ続行されます。安全性評価のための投与後 15 日目の間隔スポンサーまたはスポンサーの被指名人の承認を得て延長することができます。 残りのSADコホートBからFについては、被験者は1日目にアクティブまたはプラセボ治験薬を受け取ります。 各用量コホートの最初の 2 人のセンチネル被験者には、プラセボまたは DR10624 のいずれかが投与されます (つまり、プラセボとアクティブの両方を表す必要があります)。 これらの最初の 2 人の被験者が投与されてから 72 時間後に、センチネル群が臨床的に重大な安全性または忍容性の懸念を示さない場合、そのコホートの残りの被験者に投与することができます。 パート1の次に高い用量レベルの投与は、投与後15日目までに得られた安全性データと利用可能なPKデータが、各用量コホートについてSRCによって盲検法で評価された後にのみ続行されます。 安全性評価のための投与後 15 日目の間隔は、治験依頼者または治験依頼者の被指名人の承認を得て延長することができます。

PK 評価用の血液サンプルは、投与前および 2、4、6、24 (2 日目)、48 (3 日目)、72 (4 日目)、96 (5 日目)、120 (6 日目)、144 ( 7 日目)、168 (8 日目)、240 (11 日目)、336 (15 日目)、504 (22 日目)、および 672 時間 (29 日目) 投与後。 空腹時グルコースおよび脂質プロファイルを評価するための血液サンプルは、スクリーニング、チェックイン、3日目、8日目、および29日目/ EOSですべての被験者から収集されます。

被験者の抗薬物抗体（ADA）力価評価の状態（すなわち、ADA陰性または一時的かつ持続的にADA陽性、および低または高ADA力価）のための免疫原性血清サンプルは、次の時点ですべての被験者から収集されます。 - 1日目の投与前、または早期終了時 (該当する場合)、および 8、15、および 29 日目のフォローアップ訪問時。 ADA力価評価のための血清サンプリング時点は、プラセボまたはDR10624のいずれかを投与されたすべての被験者で同じになります。

パート1では、被験者は-1日目から7日目（投薬後144時間）の退院までクリニック内に居住し、8、11、15、22、および29日目に外来患者のためにクリニックに戻ります。 スクリーニングを除くパート 1 の研究期間は、約 30 日間です。

パート 2 (複数の漸増用量) パート 2 には、コホート H、I、J、K、L、M、N、および O の 8 つのコホート、それぞれ 12 人の被験者 (アクティブな 10: 2 つのプラセボ)、および合計約 96 人が含まれます。科目;コホート H と I は、健康な被験者、または軽度の肥満であるがそれ以外は健康な成人被験者を登録します。コホート J、K、および L は、MetS の特徴を持つ軽度の肥満または肥満の被験者を登録します。コホート M、N、および O は、2 型糖尿病の過体重または肥満の被験者を登録します。 DR10624 は、腹部への SubQ 注射として投与されます。

MADコホートの計画用量レベルを表S1に示します。 SRC によって評価および承認された MetS および T2D 被験者には、追加の中間用量レベルが追加される場合があります。

SRC は、開始用量、投与頻度、および/またはパート 2 に進むかどうかについて最終的な推奨を行います。パート 2 での投与は、最後の投与を完了した後、29 日目/EOS まで盲検化された安全性データの後にのみ許可されます。パート1のコホートDの被験者は、SRCによって評価および承認されています。 MAD コホートは、残りの SAD コホートと並行して実行される場合があります。 パート 2、コホート H での DR10624 の暫定的な開始用量は、進行中のパート 1 でテストされた最大安全用量よりも約 2 ～ 3 用量レベル低くなります。 パート 2 の DR10624 の最高用量は、パート 1 で到達した最大耐量を超えません (表 S1)。 パート 2 は、スクリーニング期間 (-28 日目から -2 日目)、チェックイン (-1 日目)、治療/フォローアップ期間 (1 日目から 50 日目)、および EOS 訪問 (50 日目) で構成されます。 被験者は、1日目、8日目、15日目、および22日目（すなわち、毎週1回）に活性またはプラセボ治験薬を受け取ります。 1日目および22日目の治験薬投与のために、被験者は-1日目から4日目（投与後72時間）および21日目の夕方から25日目（投与後72時間）まで診療所内に居住する。 8日目および15日目の治験薬投与のために、被験者は外来通院中に投薬され、安全モニタリングおよび注射部位反応の観察のために、投薬後最低12時間診療所に居住する。 標準的な混合食事 (470 kcal、～66% の炭水化物、18% の脂肪、および 16% のタンパク質) は、1 日目の投薬の約 4 時間前および 25 日目の PK サンプル収集後の MAD コホートのすべての被験者に提供されます。

DR10624の反復投与PKを分析するための連続血液サンプルは、次のように収集されます。

• 1日目：投与前および2、4、6（1日目）、24（2日目）、48（3日目）、72（4日目）、96（5日目）および120（6日目）および144（7日目）投与後時間
• 22日目：投与前および2、4、6（22日目）、24（23日目）、48（24日目）、72（25日目）、96（26日目）、120（27日目）、144（28日目） 、168 (29 日目)、240 (32 日目)、336 (36 日目)、504 (43 日目)、および 672 (50 日目) 投与後 8 日目 (投与後 168 時間) に追加の投与前の血液サンプル (トラフ) を収集します。 1日目）と15日目。

血液サンプルは、標準的な 4 時間 MMTT に続く食後の PD 反応に対する DR10624 の影響を評価するために、次の時点で収集されます。

• PDバイオマーカー（グルコース、C-ペプチド、インスリン、およびグルカゴンレベル）のベースラインサンプル（-30、-15、および1分）は、1日目および25日目の食事前に収集されます
• PDバイオマーカー（グルコース、C-ペプチド、インスリン、およびグルカゴンレベル）の連続サンプルは、食後10、15、および30分、および1日目の1、1.5、2、3、および4時間で収集されます。 25日目。

注: コホート H および I では、グルコースおよびインスリンの△AUC0-4h のみが評価されます。

ベースラインCGMの場合、T2Dの被験者は、チェックイン前の7日間の無作為化前段階から7日目までの間、ブラインドセンサーを装着します。被験者は、推奨される1日あたり2回以上の血糖測定器のチェックを続ける必要があります。チェックイン前の盲検下の CGM 慣らし期間中に標準的なケアとして実施すること。 グルコース濃度を記録するように構成された追加のブラインドセンサーは、21日目までのモニタリングのために8日目に、35日目までのモニタリングのために22日目に再び取り付けられます。

空腹時グルコース、インスリン、およびC-ペプチドを評価するための血液サンプルは、スクリーニング、チェックイン、1、2、3、4、22、23、24、および25日目にすべての被験者から収集されます。そしてすべての外来受診。 空腹時脂質プロファイルの評価のための血液サンプルは、スクリーニング、チェックイン、8日目、15日目、25日目、および50日目/ EOSですべての被験者から収集されます。 さらに、HbA1c およびグルカゴンを評価するための血液サンプルは、チェックイン時、28 日目、および 50 日目 /EOS で、MetS および T2D の被験者から収集されます。

被験者のADA評価のステータス（すなわち、ADA陰性または一過性および持続的ADA陽性、および低または高ADA力価）の免疫原性血清サンプルは、次の時点ですべての被験者から収集されます。

- 1、8、15、22日目、または早期終了時（該当する場合）、および29、36、50日目のフォローアップ訪問時の事前投与 ADAが50日目に存在する場合、被験者は追加のために戻るように求められる場合があります陰性の結果が得られるまで、サンプルを収集します。 サンプリング時点は、プラセボまたはDR10624のいずれかを投与されたすべての被験者で同じです。

パート2では、被験者は-1日目から4日目の退院まで（投薬の72時間後）クリニック内に居住し、21日目の夜に25日目の退院まで（22日目の投薬の72時間後）クリニックに戻ります。 . 被験者は、5、6、7、8、15、26、27、28、29、32、36、43、および 50 日目に、外来通院のために診療所に戻ります。 スクリーニングを除くパート 2 の試験期間は、約 51 日間です。 研究の SAD 部分 (パート 1) で観察された DR10624 の半減期に基づいて、MAD 投与を 4 週間を超えて延長すること、および/または適応設計を採用することが考慮されます。