Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde fase 1-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van enkel- en meervoudig oplopende subcutane doses van DR10624 te evalueren
Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 1-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van enkel- en meervoudig oplopende subcutane doses van DR10624 te evalueren
DR10624 is een Fc-fusie-eiwittri-agonist met uitgebalanceerde GLP-1R/GCGR/FGF21R-kwellende activiteiten die elkaar aanvullen bij het reguleren van de bloedglucose en het gewicht. De pijnstillende activiteit van GLP-1R verlaagt de bloedglucose, de pijnstillende activiteit van GCGR vermindert het lichaamsgewicht door het energieverbruik te verhogen, en de pijnstillende activiteit van FGF21R verlaagt de bloedglucose en het vetgehalte. De ontwikkeling van DR10624 komt tegemoet aan een onvervulde medische behoefte: het verlagen van de bloedglucose en het gewicht bij T2D-patiënten met een hoge veiligheidsmarge. Ook wordt gekeken naar aanvullende indicaties, zoals obesitas en NASH.
De doelstellingen van het geplande klinische onderzoek zijn het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en farmacodynamiek (PD) van enkelvoudige en meervoudige oplopende doses DR10624 via SubQ-injectie in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie. Het ontwerp en de keuze van de onderzoekspopulatie van de geplande first-in-human (FIH) klinische fase 1-studie is gebaseerd op de noodzaak om initiële veiligheids-, verdraagbaarheids-, PK- en PD-resultaten van DR10624 te bieden voor toekomstige klinische studies. Analyse van de serumconcentraties van dit onderzoek zal de farmacokinetiek van DR10624 met enkelvoudige en meervoudige doses karakteriseren en helpen bij het verfijnen van de doseringsstrategie voor daaropvolgende fase 2-onderzoeken met meervoudige doses.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een Fase 1, first-in-human (FIH), gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van enkelvoudige en meervoudige oplopende SubQ-doses van DR10624 te beoordelen. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 2 opeenvolgende delen: een SAD-gedeelte bij gezonde proefpersonen of licht obese maar verder gezonde volwassen proefpersonen (Deel 1) en een MAD-deel bij gezonde proefpersonen of licht obese maar verder gezonde volwassen proefpersonen, bij licht obese of obese proefpersonen met kenmerken van MetS, en bij proefpersonen met overgewicht of obesitas met T2D (deel 2). Deel 1 zal ook een cohort van licht zwaarlijvige of zwaarlijvige proefpersonen met kenmerken van MetS bevatten die een enkele dosis DR10624 zullen krijgen met de optimale therapeutische dosis die in deel 1 is geïdentificeerd.
Proefpersonen die voldoen aan de criteria voor deelname aan de studie zullen worden toegewezen aan het huidige dosiscohort en willekeurig worden toegewezen om DR10624 of placebo (vehiculum) te krijgen. Alle doses DR10624 of placebo worden toegediend als een SubQ-injectie in de buik. Veiligheidsgegevens voor elk dosiscohort zullen geblindeerd worden beoordeeld door een veiligheidsbeoordelingscomité (SRC) vóór progressie naar het volgende hogere dosiscohort en/of vóór progressie naar deel 2. De sponsor zal een interne SRC vormen voor een geblindeerde beoordeling van veiligheidsgegevens voor elke proefpersoon en het gehele cohort en zal een aanbeveling doen over het al dan niet doorgaan naar het volgende dosisniveau en/of progressie naar deel 2. De SRC zal bestaan uit de volgende personen: de medisch functionaris of aangewezen persoon van de sponsor, de vertegenwoordiger of aangewezen persoon in de klinische farmacologie (indien van toepassing), de onderzoeksstatisticus of aangewezen persoon van de sponsor (indien van toepassing), de onderzoeker, de behandelende artsen (indien van toepassing), de medische monitor en andere toepasselijke functies zoals voorgedragen door de SRC-voorzitter, aangesteld door de Sponsor. Een coördinator kan besluiten van de SRC (niet-stemgerechtigd lid) organiseren en vastleggen. Dosering in het volgende hogere dosiscohort en/of dosering in deel 2 is alleen toegestaan nadat de geblindeerde SRC heeft bevestigd dat het veilig is om dit te doen en de sponsor of aangewezen persoon de onderzoeker een schriftelijke/e-mailbevestiging heeft verstrekt. Studiebeoordelingen (bijv. bijwerkingen [AE's], klinische laboratoriumtestresultaten, metingen van vitale functies en 12-afleidingen elektrocardiogram [ECG] resultaten) zullen worden gebruikt om de veiligheid en verdraagbaarheid van een bepaald dosisniveau te evalueren. Beschikbare geblindeerde PK-gegevens zullen ook worden beoordeeld terwijl geblindeerde veiligheidsgegevens voor elk cohort en PK-bemonsteringstijdstippen en andere elementen van het beoordelingsschema voor volgende cohorten indien nodig kunnen worden aangepast op basis van SRC-beoordeling.
Deel 1 (enkelvoudige oplopende dosis) Deel 1 heeft 6 cohorten en ongeveer 44 gezonde proefpersonen of licht zwaarlijvige maar verder gezonde volwassen proefpersonen; 4 proefpersonen in cohort A (allemaal actief), elk 8 proefpersonen (6 actief: 2 placebo) in cohort B, C, D, E en F; en een extra cohort G van ongeveer 12 licht obese of zwaarlijvige proefpersonen met kenmerken van MetS (10 actief: 2 placebo). De aanvangsdosis DR10624 in deel 1 is 0,5 mg SubQ. De voorlopige doses in Cohort B, C, D, E en F zijn gepland respectievelijk 1,5, 4,5, 12,5, 25 en 50 mg SubQ, waarbij de uiteindelijke doses voor elk cohort worden bepaald door de SRC na een volledige beoordeling van de gegevens van het vorige cohort. In cohort G krijgen de licht obese of zwaarlijvige proefpersonen met kenmerken van MetS een enkele dosis DR10624 in de optimale therapeutische dosis zoals geïdentificeerd door de SRC in deel 1. De dosisniveaus kunnen door de SRC worden aangepast.
Deel 1 bestaat uit een screeningperiode (dag -28 tot -2), check-in (dag -1), een behandeling/follow-upperiode (dag 1 tot 29) en een einde studie (EOS) bezoek (dag 29).
Proefpersonen in cohort A krijgen het actieve onderzoeksgeneesmiddel op dag 1. Een enkele proefpersoon krijgt eerst DR10624 toegediend. 72 uur nadat deze proefpersoon is gedoseerd, als de verklikkerpatiënt geen significante veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen vertoont, mogen de resterende 3 proefpersonen in dat cohort worden gedoseerd.
Toediening van het eerstvolgende hogere dosisniveau in deel 1 (cohort B) zal pas doorgaan nadat de veiligheidsgegevens verkregen tot en met dag 15 na dosering op geblindeerde wijze zijn beoordeeld door de SRC voor cohort A. Het interval van dag 15 na dosering voor veiligheidsevaluatie kan worden verlengd met goedkeuring van de sponsor of de door de sponsor aangewezen persoon. Voor de overige SAD-cohorten B tot en met F krijgen proefpersonen op dag 1 een actief of placebo-onderzoeksgeneesmiddel. De eerste 2 proefpersonen van elk dosiscohort krijgen placebo of DR10624 (dwz zowel placebo als actief moet vertegenwoordigd zijn). 72 uur nadat deze eerste 2 proefpersonen zijn gedoseerd, en als de peilstationgroep geen klinisch significante veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen vertoont, mogen de resterende proefpersonen in dat cohort worden gedoseerd. Toediening van het eerstvolgende hogere dosisniveau in deel 1 zal pas doorgaan nadat de veiligheidsgegevens en beschikbare farmacokinetische gegevens die zijn verkregen tot en met dag 15 na dosering blind zijn beoordeeld door de SRC voor elk dosiscohort. Het interval van dag 15 na dosering voor veiligheidsevaluatie kan worden verlengd met goedkeuring van de sponsor of de door de sponsor aangewezen persoon.
Bloedmonsters voor PK-beoordelingen zullen worden verzameld op: predosis en 2, 4, 6, 24 (dag 2), 48 (dag 3), 72 (dag 4), 96 (dag 5), 120 (dag 6), 144 ( dag 7), 168 (dag 8), 240 (dag 11), 336 (dag 15), 504 (dag 22) en 672 uur (dag 29) na de dosis. Bloedmonsters om het nuchtere glucose- en lipidenprofiel te beoordelen, zullen worden verzameld van alle proefpersonen op Screening, Check-in, Dag 3, Dag 8 en Dag 29/EOS.
Immunogeniciteitsserummonsters voor de status van de antidrug-antilichaamtiter (ADA) van de proefpersoon (d.w.z. ADA-negatief of tijdelijk en aanhoudend ADA-positief, en lage of hoge ADA-titer) zullen bij alle proefpersonen worden verzameld op: - Predosis op dag 1, of bij vroegtijdige beëindiging (indien van toepassing) en bij vervolgbezoeken op dag 8, 15 en 29. De tijdstippen voor serumbemonstering voor de ADA-titerbeoordeling zullen hetzelfde zijn voor alle proefpersonen die een placebo of DR10624 kregen toegediend.
In deel 1 zullen proefpersonen van dag -1 tot ontslag op dag 7 (144 uur na dosering) in de kliniek verblijven en op dag 8, 11, 15, 22 en 29 terugkeren naar de kliniek voor poliklinische bezoeken. De duur van het onderzoek in deel 1, exclusief screening, is ongeveer 30 dagen.
Deel 2 (meervoudige oplopende dosis) Deel 2 zal 8 cohorten hebben, elk 12 proefpersonen (10 actief: 2 placebo) in cohort H, I, J, K, L, M, N en O, en in totaal ongeveer 96 onderwerpen; Cohorten H en I zullen gezonde proefpersonen inschrijven, of licht zwaarlijvige maar verder gezonde volwassen proefpersonen; Cohorten J, K en L zullen licht zwaarlijvige of zwaarlijvige proefpersonen inschrijven met kenmerken van MetS; en cohorten M, N en O zullen proefpersonen met overgewicht of obesitas inschrijven met T2D. DR10624 zal worden toegediend als een SubQ-injectie in de buik.
De geplande dosisniveaus voor de MAD-cohorten worden weergegeven in tabel S1. Aanvullende tussentijdse dosisniveaus kunnen worden toegevoegd voor de MetS- en T2D-proefpersonen, zoals beoordeeld en goedgekeurd door de SRC.
De SRC zal de definitieve aanbeveling doen over de startdosis, de doseringsfrequentie en/of het al dan niet doorgaan naar deel 2. Dosering in deel 2 is alleen toegestaan na de geblindeerde veiligheidsgegevens tot en met dag 29/EOS na het voltooien van de dosering in de laatste onderwerp in cohort D in deel 1 is geëvalueerd en goedgekeurd door de SRC. De MAD-cohorten kunnen parallel lopen met de overige SAD-cohorten. De voorlopige startdosis DR10624 in deel 2, cohort H zal ongeveer 2 tot 3 dosisniveaus lager zijn dan de maximaal geteste veilige dosis van lopend deel 1. De hoogste DR10624-dosis in deel 2 overschrijdt niet de maximaal getolereerde dosis die in deel 1 wordt bereikt (tabel S1). Deel 2 bestaat uit een screeningperiode (dag -28 tot -2), check-in (dag -1), een behandeling/follow-upperiode (dag 1 tot 50) en een EOS-bezoek (dag 50). Proefpersonen krijgen een actief of placebo-onderzoeksgeneesmiddel op dag 1, 8, 15 en 22 (dwz eenmaal per week). Voor de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 en 22, verblijven de proefpersonen in de kliniek op dag -1 tot 4 (72 uur na dosering) en vanaf de avond van dag 21 tot dag 25 (72 uur na dosering). Voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 8 en 15 krijgen de proefpersonen een dosis toegediend tijdens poliklinische bezoeken en zullen ze gedurende minimaal 12 uur na de dosis in de kliniek verblijven voor veiligheidsbewaking en observatie van reacties op de injectieplaats. Een standaard gemengde maaltijd (470 kcal, ~66% koolhydraten, 18% vet en 16% eiwit) zal worden geserveerd aan alle proefpersonen in de MAD-cohorten, ongeveer 4 uur voorafgaand aan de dosering op dag 1 en na PK-monsterverzameling op dag 25.
Seriële bloedmonsters voor analyse van de meervoudige dosis PK van DR10624 worden als volgt verzameld:
- Dag 1: voordosering en 2, 4, 6 (dag 1), 24 (dag 2), 48 (dag 3), 72 (dag 4), 96 (dag 5) en 120 (dag 6) en 144 (dag 7) uur na de dosis
- Dag 22: voordosering en 2, 4, 6 (dag 22), 24 (dag 23), 48 (dag 24), 72 (dag 25), 96 (dag 26), 120 (dag 27), 144 (dag 28) , 168 (dag 29), 240 (dag 32), 336 (dag 36), 504 (dag 43) en 672 (dag 50) uur na de dosis Extra bloedmonsters vóór de dosis (dal) worden verzameld op dag 8 (168 uur na de dosis). Dag 1) en Dag 15.
Op de volgende tijdstippen worden bloedmonsters afgenomen om de impact van DR10624 op de postprandiale PD-respons na een standaard MMTT van 4 uur te beoordelen:
- Basislijnmonsters (-30, -15 en 1 minuut) voor PD-biomarkers (glucose-, C-peptide-, insuline- en glucagonspiegels) worden vóór de maaltijd verzameld op dag 1 en dag 25
- Seriële monsters voor PD-biomarkers (glucose-, C-peptide-, insuline- en glucagonspiegels) worden na de maaltijd verzameld om 10, 15 en 30 minuten en om 1, 1,5, 2, 3 en 4 uur op dag 1 en Dag 25.
Opmerking: in cohorten H en I wordt alleen △AUC0-4h in glucose en insuline beoordeeld.
Voor baseline CGM krijgen proefpersonen met T2D een geblindeerde sensor tijdens de prerandomisatiefase van 7 dagen voorafgaand aan de check-in en tot dag 7. De proefpersonen moeten doorgaan met de aanbevolen 2 of meer bloedglucosemetercontroles per dag die ze als standaardzorg uitvoeren tijdens de geblindeerde CGM-inloopperiode voorafgaand aan het inchecken. Extra geblindeerde sensoren die zijn geconfigureerd om glucoseconcentraties te registreren, worden op dag 8 geplaatst voor monitoring tot en met dag 21 en nogmaals op dag 22 voor monitoring tot en met dag 35.
Bloedmonsters om nuchtere glucose, insuline en C-peptide te beoordelen, worden verzameld van alle proefpersonen bij screening, check-in, op dag 1, 2, 3, 4, 22, 23, 24 en 25 tijdens de klinische periode. en bij alle poliklinische bezoeken. Bloedmonsters voor beoordeling van het nuchtere lipidenprofiel zullen worden verzameld van alle proefpersonen op Screening, Check-in, Dag 8, Dag 15, Dag 25 en Dag 50/EOS. Daarnaast zullen er bloedmonsters worden afgenomen om HbA1c en glucagon te beoordelen bij proefpersonen met MetS en T2D bij het inchecken, dag 28 en op dag 50/EOS.
Immunogeniciteitsserummonsters voor de status van de ADA-beoordeling van de proefpersoon (dwz ADA-negatief of tijdelijk en aanhoudend ADA-positief, en lage of hoge ADA-titer) zullen bij alle proefpersonen worden afgenomen bij:
- Predosis op dag 1, 8, 15 en 22, of bij vroegtijdige beëindiging (indien van toepassing) en bij vervolgbezoeken op dag 29, 36 en 50. monsterverzamelingen totdat negatieve resultaten worden verkregen. De bemonsteringstijdstippen zullen hetzelfde zijn voor alle proefpersonen die placebo of DR10624 kregen toegediend.
In deel 2 zullen proefpersonen van dag -1 tot ontslag op dag 4 (72 uur na dosering) in de kliniek verblijven en op de avond van dag 21 terugkeren naar de kliniek tot ontslag op dag 25 (72 uur na dosering op dag 22). . Proefpersonen keren terug naar de kliniek op dag 5, 6, 7, 8, 15, 26, 27, 28, 29, 32, 36, 43 en 50 voor poliklinische bezoeken. De duur van het onderzoek in deel 2, exclusief screening, is ongeveer 51 dagen. Op basis van de waargenomen halfwaardetijd van DR10624 in het SAD-gedeelte (deel 1) van het onderzoek, zullen overwegingen worden gemaakt om de MAD-dosering na 4 weken te verlengen en/of een adaptief ontwerp te gebruiken.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Canterbury
-
Christchurch, Canterbury, Nieuw-Zeeland, 8011
- New Zealand Clinical Research
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Elk onderwerp moet aan alle volgende criteria voldoen om voor dit onderzoek te worden ingeschreven:
- De proefpersoon wordt door de onderzoeker geacht in goede algemene gezondheid te verkeren, zoals bepaald aan de hand van de medische voorgeschiedenis, de resultaten van klinische laboratoriumtests, metingen van de vitale functies, de resultaten van het 12-leads ECG en de bevindingen van het lichamelijk onderzoek bij de screening.
Vrouwelijke proefpersonen (heteroseksueel actief, in de vruchtbare leeftijd, niet zwanger, proberen niet zwanger te worden en geven geen borstvoeding) komen in aanmerking voor deelname als ze ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang of het gebruik van een zeer effectieve methode van anticonceptie die hieronder wordt vermeld, vanaf Screening tot minimaal 30 dagen na de laatste studiedosis. Zeer effectieve anticonceptiemethoden die aanvaardbaar zijn voor gebruik in dit onderzoek zijn onder meer:
- Anticonceptie implantaat (bijv. Jadelle)
- Intra-uterien apparaat (IUD) dat koper of levonorgestrel bevat (bijv. Mirena)
- Mannelijke sterilisatie (vasectomie)
- Vrouwelijke sterilisatie (bijv. door bilaterale afbinding van de eileiders ['koppelbuizen'] of hysterectomie) tweede niet-hormonale (barrière) anticonceptiemethode is vereist als een gebruiksafhankelijke hormonale vorm van anticonceptie wordt gebruikt:
- Injecteerbaar anticonceptiemiddel (bijv. Depo Provera)
- Orale anticonceptiepil (gecombineerde hormonale pil of pil met alleen progestageen)
- Vaginale anticonceptiering (bijv. NuvaRing)
Barrièremethoden voor anticonceptie die aanvaardbaar zijn voor dit onderzoek zijn onder meer:
- Mannelijk condoom
- Vrouwencondoom
- Membraan voor vrouwen Houd er rekening mee dat barrièremethoden op zichzelf GEEN zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en bij opname. Vrouwelijke proefpersonen moeten tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis afzien van eiceldonatie. Vrouwen die postmenopauzaal zijn (leeftijdsgebonden amenorroe gedurende ≥12 opeenvolgende maanden en verhoogd follikelstimulerend hormoon [FSH] ≥40 mIE/ml) of die permanente sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, totale bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie [meer dan 3 maanden voorafgaand]) geen anticonceptiemethode hoeven te gebruiken.
Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd komen in aanmerking voor deelname als ze gesteriliseerd zijn, of ermee instemmen om zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang, vanaf de screening tot ten minste 90 dagen na de laatste studiedosis, of als ze een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. hierboven, vanaf de screening tot ten minste 90 dagen na de laatste studiedosis.
Mannelijke deelnemers moeten gedurende de hele studie en gedurende 90 dagen na de laatste studiedosis afzien van spermadonatie.
- De proefpersoon stemt ermee in te voldoen aan alle protocolvereisten.
- De proefpersoon kan schriftelijke geïnformeerde toestemming geven. Aanvullende inclusiecriteria voor gezonde proefpersonen of licht zwaarlijvige maar overigens gezonde volwassen proefpersonen in deel 1, cohorten A, B, C, D, E en F: De proefpersoon is een man of een vrouw van 18 tot en met 55 jaar. De proefpersoon heeft bij de screening een lichaamsgewicht ≥50 kg en bij de screening een BMI van 18 tot en met 32 kg/m2. Aanvullende inclusiecriteria voor licht obese maar verder gezonde volwassen proefpersonen in deel 2,
Cohorten H en I:
- Het onderwerp is een man of vrouw van 18 tot en met 60 jaar.
- De proefpersoon heeft een lichaamsgewicht van ≥50 kg (≥45 kg alleen voor Chinese vrouwen) bij de screening en een BMI van 28 tot en met 32 kg/m2 bij de screening.
- Het onderwerp heeft geen vastgestelde diagnose van T2D.
- De patiënt heeft een normale glucosetolerantie (nuchtere glucose lager dan 5,6 mmol/l en/of 2 uur postprandiale glucosetolerantie van minder dan 7,8 mmol/l), heeft geen prediabetesstatus (verminderde nuchtere glucose [≥5,6 en <6,9 mmol/l) L] of verminderde glucosetolerantie [≥7,8 en <11,1 mmol/L]), en heeft een HbA1c ≤5,8%.
Aanvullende inclusiecriteria voor licht obese of zwaarlijvige proefpersonen met kenmerken van MetS in
Deel 1, cohort G en deel 2, cohorten J, K en L:
Het onderwerp is een man of vrouw van 18 tot en met 60 jaar. De proefpersoon heeft bij de screening een lichaamsgewicht ≥50 kg (≥45 kg alleen voor Chinese vrouwen) en bij de screening een BMI van 30 tot en met 40 kg/m2.
Het onderwerp heeft MetS gedefinieerd als aanwezigheid van 3 van de volgende criteria:
- Tailleomtrek >90 cm (mannen), >80 cm (vrouwen)
- Triglyceriden ≥1,7 mmol/L, of op Rx (farmacologische behandeling)
- High-density-lipoproteïne-cholesterol <1,03 mmol/L (mannen), <1,3 mmol/L vrouwen, of op Rx (farmacologische behandeling)
- Systolische bloeddruk (BP) ≥130 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥85 mm Hg, of op stabiele/behandelingsdoses van antihypertensiemedicatie
- Nuchtere plasmaglucose ≥5,6 mmol/L, of stabiele/behandelingsdoses van antidiabetica
Aanvullende inclusiecriteria voor personen met overgewicht of obesitas met T2D in deel 2, cohorten M, N en O:
- Het onderwerp is een man of vrouw van 18 tot en met 60 jaar.
- De proefpersoon heeft bij de screening een vastgestelde diagnose T2D van ten minste 3 maanden.
- De proefpersoon heeft bij de screening een lichaamsgewicht ≥50 kg (≥45 kg alleen voor Chinese vrouwen) en bij de screening een BMI van 25 tot en met 40 kg/m2.
- De proefpersoon heeft T2D die wordt behandeld door aanpassing van de levensstijl (alleen dieet en lichaamsbeweging) of gebruikt een stabiele dagelijkse dosis metformine van ten minste 1000 mg (1 g) gedurende ≥12 weken zonder gebruik van andere antidiabetica gedurende >3 maanden voorafgaand aan de screening en handhaaft de dosis tot het einde van de studie.
- De proefpersoon heeft een HbA1c ≥53 mmol/mol (7,0%) en ≤80 mmol/mol (9,5%) bij de screening.
- De proefpersoon heeft ten minste 120 uur (gelijk aan 5 dagen) beschikbare geblindeerde CGM-gegevens bij het inchecken en heeft tijdens de screeningfase gemiddeld ten minste 2 bloedglucosemetercontroles per dag uitgevoerd.
Uitsluitingscriteria:
Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:
- De proefpersoon heeft bij de screening een positief testresultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-virusantilichaam of humaan immunodeficiëntievirus type 1 of 2-antilichamen.
- De patiënt heeft een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van medullaire schildklierkanker, of multipel endocrien neoplasiesyndroom type 2, of met een screeningcalcitonine ≥50 ng/l.
- De patiënt heeft een voorgeschiedenis van chronische pancreatitis of een episode van acute pancreatitis binnen 3 maanden na screening.
- De proefpersoon heeft elk voorschrift gebruikt (met uitzondering van hormonale anticonceptie, metformine voor proefpersonen met T2D, en stabiele/behandelingsdoses van antihypertensie en/of lipiden gedurende ten minste 3 maanden, of antidiabetica voor proefpersonen met kenmerken van MetS), of te veel -tegenmedicatie (behalve paracetamol [tot 2 g per dag]), inclusief kruiden- of voedingssupplementen, binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- De proefpersoon heeft grapefruit of pompelmoessap, Sevilla-sinaasappel of Sevilla-sinaasappelbevattende producten (bijv. marmelade) of alcohol-, cafeïne- of xanthinebevattende producten binnen 48 uur vóór de dosering en tijdens de studieperiode van de quarantaine geconsumeerd.
- De proefpersoon heeft binnen 48 uur voor dosering en polikliniekbezoeken of tijdens de quarantaineperiode alcohol gedronken.
- De proefpersoon rookt of heeft tabak, nicotine of nicotinebevattende producten gebruikt (bijv. snuiftabak, nicotinepleister, nicotinekauwgom, nepsigaretten of inhalatoren) vanaf het begin van de quarantaineperiode tot na EOS.
- De proefpersoon heeft het afgelopen jaar een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of drugsverslaving of overmatig alcoholgebruik (regelmatige alcoholinname >21 eenheden per week voor mannelijke proefpersonen en >14 eenheden alcohol per week voor vrouwelijke proefpersonen) (1 eenheid is gelijk aan ongeveer ½ pint [200 ml] bier, 1 klein glas [100 ml] wijn of 1 maat [25 ml] sterke drank) of gebruik van alcohol 48 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- De proefpersoon heeft een positief testresultaat voor misbruik van drugs, alcohol of cotinine (wat wijst op actief roken) bij de screening of vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- De proefpersoon is betrokken bij inspannende activiteiten of contactsporten binnen 48 uur vóór opname en voor de duur van het onderzoek.
- De proefpersoon heeft bloed of bloedproducten >450 ml gedoneerd binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- De proefpersoon heeft bij de screening een totaal cholesterol >10,3 mmol/L of triglyceriden >4,5 mmol/L.
De proefpersoon heeft een klinisch significante voorgeschiedenis of aanwezigheid van ECG-bevindingen zoals bepaald door de onderzoeker bij de screening en check-in, waaronder een van de volgende:
- Abnormaal sinusritme (hartslag lager dan 45 slagen per minuut en hoger dan 100 slagen per minuut)
- Risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, cardiomyopathie of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom)
- Sick-sinussyndroom, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok-myocardinfarct, longcongestie, hartritmestoornissen, verlengd QT-interval of geleidingsafwijkingen
- QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) >450 msec (mannelijke proefpersonen) of >470 msec (vrouwelijke proefpersonen)
- QRS-interval >110 msec
- PR-interval <120 of >220 msec. Indien een waarde buiten het referentiebereik ligt, wordt dit bevestigd door 2 verdere herhalingsmetingen, die vervolgens worden berekend als een gemiddelde van de oorspronkelijke waarde en de 2 herhalingsmetingen.
- Herhaalde of frequente syncope of vasovagale episodes
- Hypertensie, angina pectoris, bradycardie (indien beoordeeld als klinisch significant door de onderzoeker), of ernstige perifere arteriële circulatiestoornissen
- De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van relevante geneesmiddel- en/of voedselallergieën (dwz allergie voor DR10624 of hulpstoffen, of een significante voedselallergie die een standaarddieet in de klinische afdeling zou kunnen uitsluiten).
- De patiënt heeft een voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties.
- De proefpersoon heeft tijdens de screening de afgelopen 2 maanden een gewichtsverlies van >5% ervaren.
- Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
- De proefpersoon heeft een positieve test voor ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Een positieve snelle antigeentest (RAT), isotherme nucleïnezuuramplificatie of polymerasekettingreactie (PCR) coronavirusziekte 2019 (COVID-19)-test tijdens de screening of bij opname is acceptabel, op voorwaarde dat de deelnemer een bekende eerdere COVID-19-infectie ≥3 weken heeft voorafgaand aan de dosering, is hersteld en is nu asymptomatisch.
- De proefpersoon heeft binnen 30 dagen na toediening het onderzoeksgeneesmiddel gekregen in een andere experimentele studie.
- Naar de mening van de onderzoeker is de proefpersoon niet geschikt voor deelname aan het onderzoek.
Aanvullende uitsluitingscriteria voor proefpersonen met overgewicht of obesitas met T2D in deel 2, cohorten M, N en O:
- De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van ernstige hypoglykemie binnen 6 maanden na screening (Opmerking: de proefpersoon heeft mogelijk insuline of sulfonylureumderivaten gebruikt).
- De proefpersoon heeft een FPG van <5,6 mmol/L of >14,4 mmol/L bij Screening; 1 herhalingsmeting is toegestaan.
- De proefpersoon heeft een huidreactie van lijm die CGM tijdens het onderzoek zou uitsluiten.
- De proefpersoon heeft in de afgelopen 6 maanden systemische of dagelijkse inhalatiecorticosteroïden nodig (intermitterende behandeling met inhalatiecorticosteroïden sluit proefpersonen niet uit van inschrijving).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Enkelvoudige oplopende dosis: Deel 1: DR10624
Escalerende doses DR10624 voor injectie subcutaan toegediend bij gezonde deelnemers of zwaarlijvige maar verder gezonde deelnemers
|
toegediend via subcutane injectie
|
|
Placebo-vergelijker: Enkelvoudige oplopende dosis：Deel 1：placebo
Escalerende doses placebo voor injectie subcutaan toegediend bij gezonde deelnemers of zwaarlijvige maar verder gezonde deelnemers
|
toegediend via subcutane injectie
|
|
Experimenteel: Meerdere oplopende dosis：Deel2：DR10624
Escalerende doses DR10624 voor injectie subcutaan toegediend bij obese volwassen proefpersonen met matige hypertriglyceridemie
|
toegediend via subcutane injectie
|
|
Placebo-vergelijker: Meerdere oplopende dosis：Deel2：placebo
Escalerende doses placebo voor injectie subcutaan toegediend bij obese volwassen proefpersonen met matige hypertriglyceridemie
|
toegediend via subcutane injectie
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met een of meer tijdens de behandeling optredende ongewenste voorvallen (TEAE), ernstige ongewenste voorvallen (SAE) en ongewenste voorvallen van speciaal belang (AESI).
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
Aantal deelnemers met één of meer TEAE, SAE en AESI.
|
basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Gebied onder de serumconcentratie versus tijdcurve (AUC)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
Gebied onder de serumconcentratie versus tijdcurve (AUC)
|
basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
|
Maximale waargenomen serumconcentratie (Cmax)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
Maximale waargenomen serumconcentratie (Cmax)
|
basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
|
Tijd tot het bereiken van de maximale waargenomen serumconcentratie (Tmax)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
Tijd tot het bereiken van de maximale waargenomen serumconcentratie (Tmax)
|
basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
|
Terminale eliminatiehalfwaardetijd (t1/2)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
Terminale eliminatiehalfwaardetijd (t1/2)
|
basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
|
Gemiddelde verblijftijd (MRT)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
Gemiddelde verblijftijd (MRT)
|
basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
|
Schijnbare klaring na extravasculaire toediening (CL/F)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
Schijnbare klaring na extravasculaire toediening (CL/F)
|
basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
|
Schijnbaar distributievolume tijdens de terminale eliminatiefase na extravasculaire toediening (Vz/F)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
Schijnbaar distributievolume tijdens de terminale eliminatiefase na extravasculaire toediening (Vz/F)
|
basislijn tot en met dag 29 (deel 1) of dag 106 (deel 2)
|
|
AUC van tijd 0 tot de tijd van het doseringsinterval (AUC0-t)
Tijdsspanne: baseline tot en met dag 106 (deel 2)
|
AUC van tijd 0 tot de tijd van het doseringsinterval (AUC0-t)
|
baseline tot en met dag 106 (deel 2)
|
|
Accumulatieratio (AR)
Tijdsspanne: baseline tot en met dag 106 (deel 2)
|
Accumulatieratio (AR)
|
baseline tot en met dag 106 (deel 2)
|
|
Predosisconcentraties (Ctrough)
Tijdsspanne: baseline tot en met dag 106 (deel 2)
|
Predosisconcentraties (Ctrough)
|
baseline tot en met dag 106 (deel 2)
|
|
verandering in lichaamsgewicht
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in lichaamsgewicht
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in adiponectine
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in adiponectine
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in BMI
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in BMI
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering van de tailleomtrek
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering van de tailleomtrek
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in het nuchtere lipidenprofiel
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in het nuchtere lipidenprofiel
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in nuchtere plasmaglucose (FPG)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in FPG
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in HbA1c
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in HbA1c
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in C-peptide
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in C-peptide
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in nuchtere insuline
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in nuchtere insuline
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in glucagon
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in glucagon
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in homeostatische modelbeoordelingsindex van insulineresistentie (HOMA-IR) en homeostatische modelbeoordelingsindex van bètacelfunctie (HOMA-B)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in HOMA-IR en HOMA-B
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in curve van glucosespiegel met gedeeltelijk oppervlak versus tijd van tijd 0 tot 4 uur (△AUC0-4h)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in glucosespiegels met gedeeltelijk oppervlak versus tijdcurve van tijd 0 tot 4 uur (△AUC0-4h)
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in de curve van het insulineniveau in het gedeeltelijke gebied versus de tijd van 0 tot 4 uur (△AUC0-4u)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in de curve van de insulinespiegels in het gedeeltelijke gebied versus de tijd van 0 tot 4 uur (△AUC0-4u)
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in curve van C-peptideniveau met gedeeltelijk oppervlak versus tijd van 0 tot 4 uur (△AUC0-4 uur)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in Partial Area C-peptide-niveaus versus tijdcurve van tijd 0 tot 4 uur (△AUC0-4h)
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in curve van glucagonspiegel in gedeeltelijk gebied versus tijd van tijd 0 tot 4 uur (△AUC0-4 uur)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in glucagonspiegels in het gedeeltelijke gebied versus tijdscurve van 0 tot 4 uur (△AUC0-4 uur)
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
veranderingspercentage van de tijd besteed aan glucose in het streefbereik 3,9 tot 10 mmol/L (TIR), tijd boven streefbereik (TAR), tijd onder streefbereik (TBR), 24-uurs gemiddelde glucose en glucosevariabiliteit
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in TIR, TAR, TBR, 24-uursgemiddelde glucose en glucosevariabiliteit
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
verandering in levervetfractie gemeten met magnetische resonantie beeldvorming - protonendichtheid vetfractie (MRI-PDFF) in deel 2
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
verandering in levervetfractie gemeten met MRI-PDFF in deel 2
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
Verandering in leverstijfheid door FibroScan bij proefpersonen met baseline levervet van ten minste 8%
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
Verandering in leverstijfheid door FibroScan bij proefpersonen met baseline levervet van ten minste 8%
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
Verandering in de leverfunctieparameters (ALT, AST, alkalische fosfatase (ALP) en gamma-glutamyltransferase (GGT))
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
Verandering in de leverfunctie (ALT, AST, alkalische fosfatase (ALP) en gamma-glutamyltransferase (GGT))
|
basislijn tot en met dag 85
|
|
Verandering in Fibrosis 4-score (FIB-4) en niet-alcoholische leververvetting fibrosescore (NFS)
Tijdsspanne: basislijn tot en met dag 85
|
Verandering in FIB-4 en NFS
|
basislijn tot en met dag 85
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal hypoglykemische voorvallen per week
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Percentage hypoglykemische voorvallen per week (algemene en nachtelijke voorvallen) bij T2D-proefpersonen bij baseline en na meerdere SubQ-doses van DR10624
|
24 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Studie stoel: Yanshan Huang, PhD, Zhejiang Doer Biologics Co., Ltd.
- Studie directeur: Junfang Xu, MD, Huadong Medicine Co., Ltd.
- Hoofdonderzoeker: Alexandra Cole, DHPharm, New Zealand Clinical Research (NZCR)
- Studie directeur: Yongliang Fang, PhD, Zhejiang Doer Biologics Co., Ltd.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- DR10624-101
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .