Eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase 1 zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von subkutanen Einzel- und Mehrfachdosen von DR10624
DR10624 ist ein Fc-Fusionsprotein-Triagonist mit ausgewogenen GLP-1R/GCGR/FGF21R-agonisierenden Aktivitäten, die sich gegenseitig bei der Regulierung von Blutzucker und Gewicht ergänzen. Die GLP-1R-Agonisierungsaktivität senkt den Blutzucker, die GCGR-Agonisierungsaktivität reduziert das Körpergewicht durch Erhöhung des Energieverbrauchs und die FGF21R-Agonisierungsaktivität reduziert den Blutzucker- und Lipidgehalt. Die Entwicklung von DR10624 adressiert einen ungedeckten medizinischen Bedarf: Senkung des Blutzuckers und des Gewichts bei T2D-Patienten mit einer hohen Sicherheitsspanne. Auch weitere Indikationen wie Adipositas und NASH werden erwogen.
Die Ziele der geplanten klinischen Prüfung bestehen darin, die Sicherheit, Verträglichkeit, PK und Pharmakodynamik (PD) von Einzel- und Mehrfachdosen von DR10624 mittels SubQ-Injektion in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie zu bewerten. Das Design und die Auswahl der Studienpopulation der geplanten klinischen First-in-Human (FIH)-Studie der Phase 1 basieren auf der Notwendigkeit, erste Ergebnisse zu Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von DR10624 für zukünftige klinische Studien bereitzustellen. Die Analyse der Serumkonzentrationen aus dieser Studie wird die Einzel- und Mehrfachdosis-PK von DR10624 charakterisieren und dazu beitragen, die Dosierungsstrategie für nachfolgende Phase-2-Mehrfachdosisstudien zu verfeinern.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-1-First-in-Human (FIH)-Studie, die darauf ausgelegt ist, die Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von DR10624 mit einzelnen und mehrfach ansteigenden SubQ-Dosen zu bewerten. Die Studie wird in zwei aufeinanderfolgenden Teilen durchgeführt: einem SAD-Teil bei gesunden Probanden oder leicht fettleibigen, aber ansonsten gesunden erwachsenen Probanden (Teil 1) und einem MAD-Teil bei gesunden Probanden oder leicht fettleibigen, aber ansonsten gesunden erwachsenen Probanden bei leicht fettleibigen oder fettleibigen Probanden mit Merkmalen von MetS und bei übergewichtigen oder fettleibigen Probanden mit T2D (Teil 2). Teil 1 wird auch eine Kohorte leicht fettleibiger oder fettleibiger Probanden mit Merkmalen von MetS umfassen, die eine Einzeldosis von DR10624 in der in Teil 1 identifizierten optimalen therapeutischen Dosis erhalten.
Probanden, die die Kriterien für den Studieneintritt erfüllen, werden der aktuellen Dosiskohorte zugeordnet und nach dem Zufallsprinzip DR10624 oder Placebo (Vehikel) erhalten. Alle Dosen von DR10624 oder Placebo werden als SubQ-Injektion in den Bauch verabreicht. Die Sicherheitsdaten für jede Dosiskohorte werden von einem Safety Review Committee (SRC) verblindet überprüft, bevor zur nächsthöheren Dosiskohorte und/oder zu Teil 2 übergegangen wird. Der Sponsor bildet einen internen SRC für eine verblindete Überprüfung Sicherheitsdaten für jeden Probanden und die gesamte Kohorte und gibt eine Empfehlung ab, ob mit der nächsten Dosisstufe und/oder dem Fortschreiten zu Teil 2 fortgefahren werden soll. Der SRC setzt sich aus den folgenden Personen zusammen: dem medizinischen Beauftragten oder Beauftragten des Sponsors Vertreter oder Beauftragter der klinischen Pharmakologie (falls zutreffend), der Studienstatistiker oder Beauftragte des Sponsors (falls zutreffend), der Prüfarzt, die behandelnden Ärzte (falls zutreffend), der medizinische Monitor und andere zutreffende Funktionen, die vom SRC-Vorsitzenden ernannt und vom ernannt werden Sponsor. Ein Koordinator kann Entscheidungen des SRC (nicht stimmberechtigtes Mitglied) organisieren und protokollieren. Die Dosierung in der nächsthöheren Dosiskohorte und/oder die Dosierung in Teil 2 ist erst zulässig, nachdem das verblindete SRC bestätigt hat, dass dies sicher ist, und der Sponsor oder Beauftragte dem Prüfarzt eine schriftliche Bestätigung/E-Mail-Bestätigung übermittelt. Studienbewertungen (z. B. unerwünschte Ereignisse [AEs], klinische Labortestergebnisse, Vitalfunktionsmessungen und 12-Kanal-Elektrokardiogramm [EKG]-Ergebnisse) werden verwendet, um die Sicherheit und Verträglichkeit einer bestimmten Dosis zu bewerten. Die verfügbaren verblindeten PK-Daten werden ebenfalls gleichzeitig mit den verblindeten Sicherheitsdaten für jede Kohorte und PK-Probenahmezeitpunkte überprüft, und andere Elemente des Bewertungsplans für nachfolgende Kohorten können je nach Bedarf auf der Grundlage der SRC-Überprüfung angepasst werden.
Teil 1 (einzelne ansteigende Dosis) Teil 1 wird 6 Kohorten und etwa 44 gesunde Probanden oder leicht fettleibige, aber ansonsten gesunde erwachsene Probanden haben; 4 Probanden in Kohorte A (alle aktiv), jeweils 8 Probanden (6 aktiv: 2 Placebo) in den Kohorten B, C, D, E und F; und eine zusätzliche Kohorte G von etwa 12 leicht fettleibigen oder fettleibigen Probanden mit Merkmalen von MetS (10 aktiv: 2 Placebo). Die Anfangsdosis von DR10624 in Teil 1 beträgt 0,5 mg SubQ. Die vorläufigen Dosen in den Kohorten B, C, D, E und F sollen 1,5, 4,5, 12,5, 25 bzw. 50 mg SubQ betragen, wobei die endgültigen Dosen für jede Kohorte vom SRC nach einer vollständigen Überprüfung festgelegt werden Daten aus der vorherigen Kohorte. In Kohorte G erhalten die leicht fettleibigen oder fettleibigen Probanden mit Merkmalen von MetS eine Einzeldosis von DR10624 in der optimalen therapeutischen Dosis, die vom SRC in Teil 1 identifiziert wurde. Die Dosisstufen können vom SRC angepasst werden.
Teil 1 besteht aus einem Screening-Zeitraum (Tage -28 bis -2), Check-in (Tag -1), einem Behandlungs-/Nachsorgezeitraum (Tage 1 bis 29) und einem Studienende (EOS). Besuch (Tag 29).
Die Probanden in Kohorte A erhalten das aktive Studienmedikament an Tag 1. Einem einzelnen Sentinel-Subjekt wird zuerst DR10624 verabreicht. Wenn die Sentinel-Probandin 72 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine signifikanten Sicherheits- oder Verträglichkeitsbedenken zeigt, können die verbleibenden 3 Probanden in dieser Kohorte dosiert werden.
Die Verabreichung der nächsthöheren Dosisstufe in Teil 1 (Kohorte B) wird erst fortgesetzt, nachdem die bis Tag 15 nach der Dosierung erhaltenen Sicherheitsdaten vom SRC für Kohorte A verblindet ausgewertet wurden. Das Intervall von Tag 15 nach der Dosierung für die Sicherheitsbewertung kann mit Zustimmung des Sponsors oder seines Beauftragten verlängert werden. Für die restlichen SAD-Kohorten B bis F erhalten die Probanden an Tag 1 das aktive oder Placebo-Studienmedikament. Die ersten 2 Sentinel-Probanden aus jeder Dosiskohorte erhalten entweder Placebo oder DR10624 (dh sowohl Placebo als auch der Wirkstoff müssen vertreten sein). Wenn die Sentinel-Gruppe 72 Stunden nach Verabreichung der Dosis an diese ersten 2 Probanden keine klinisch signifikanten Sicherheits- oder Verträglichkeitsbedenken zeigt, können die verbleibenden Probanden in dieser Kohorte dosiert werden. Die Verabreichung der nächsthöheren Dosisstufe in Teil 1 wird erst fortgesetzt, nachdem die Sicherheitsdaten und verfügbaren PK-Daten, die bis Tag 15 nach der Verabreichung erhalten wurden, vom SRC für jede Dosiskohorte verblindet bewertet wurden. Das Intervall von Tag 15 nach der Verabreichung zur Sicherheitsbewertung kann mit Zustimmung des Sponsors oder seines Beauftragten verlängert werden.
Blutproben für PK-Beurteilungen werden entnommen an: vor der Dosisgabe und 2, 4, 6, 24 (Tag 2), 48 (Tag 3), 72 (Tag 4), 96 (Tag 5), 120 (Tag 6), 144 ( Tag 7), 168 (Tag 8), 240 (Tag 11), 336 (Tag 15), 504 (Tag 22) und 672 Stunden (Tag 29) nach der Einnahme. Blutproben zur Beurteilung des Nüchternglukose- und Lipidprofils werden von allen Probanden beim Screening, Check-in, Tag 3, Tag 8 und Tag 29/EOS entnommen.
Immunogenitätsserumproben zur Beurteilung des Status des Antidrug-Antikörpertiters (ADA) des Probanden (dh ADA-negativ oder vorübergehend und dauerhaft ADA-positiv und niedriger oder hoher ADA-Titer) werden von allen Probanden entnommen bei: - Prädosis an Tag 1 oder bei vorzeitiger Beendigung (falls zutreffend) und bei Folgebesuchen an den Tagen 8, 15 und 29. Die Serumentnahmezeitpunkte für die ADA-Titerbewertung sind für alle Probanden, denen entweder Placebo oder DR10624 verabreicht wurde, gleich.
In Teil 1 bleiben die Probanden von Tag -1 bis zur Entlassung am Tag 7 (144 Stunden nach der Dosierung) in der Klinik und kehren an den Tagen 8, 11, 15, 22 und 29 für ambulante Besuche in die Klinik zurück. Die Studiendauer in Teil 1 beträgt ohne Screening ca. 30 Tage.
Teil 2 (Mehrfache ansteigende Dosis) Teil 2 wird 8 Kohorten mit jeweils 12 Probanden (10 aktive: 2 Placebo) in den Kohorten H, I, J, K, L, M, N und O und insgesamt ungefähr 96 umfassen Fächer; Die Kohorten H und I werden gesunde Probanden oder leicht fettleibige, aber ansonsten gesunde erwachsene Probanden aufnehmen; Die Kohorten J, K und L werden leicht fettleibige oder fettleibige Probanden mit Merkmalen von MetS einschreiben; und die Kohorten M, N und O werden übergewichtige oder fettleibige Probanden mit T2D aufnehmen. DR10624 wird als SubQ-Injektion in den Bauch verabreicht.
Die geplanten Dosisniveaus für die MAD-Kohorten sind in Tabelle S1 dargestellt. Zusätzliche Zwischendosierungen können für die MetS- und T2D-Patienten hinzugefügt werden, wie vom SRC bewertet und genehmigt.
Der SRC gibt die endgültige Empfehlung zur Anfangsdosis, Dosierungshäufigkeit und/oder ob mit Teil 2 fortgefahren werden soll. Die Dosierung in Teil 2 ist nur nach den verblindeten Sicherheitsdaten bis Tag 29/EOS nach Abschluss der Dosierung im letzten zulässig Fach in Kohorte D in Teil 1 wurde vom SRK evaluiert und genehmigt. Die MAD-Kohorten können parallel zu den übrigen SAD-Kohorten laufen. Die vorläufige Anfangsdosis von DR10624 in Teil 2, Kohorte H, wird etwa 2 bis 3 Dosisstufen niedriger sein als die maximal getestete sichere Dosis aus dem laufenden Teil 1. Die höchste DR10624-Dosis in Teil 2 wird die in Teil 1 erreichte maximal tolerierte Dosis nicht überschreiten (Tabelle S1). Teil 2 besteht aus einem Screening-Zeitraum (Tage -28 bis -2), Check-in (Tag -1), einem Behandlungs-/Nachsorgezeitraum (Tage 1 bis 50) und einem EOS-Besuch (Tag 50). Die Probanden erhalten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 (dh einmal pro Woche) ein aktives oder Placebo-Studienmedikament. Für die Verabreichung des Studienmedikaments an den Tagen 1 und 22 bleiben die Probanden an den Tagen -1 bis 4 (72 Stunden nach der Verabreichung) und vom Abend des 21. bis zum 25. Tag (72 Stunden nach der Verabreichung) in der Klinik. Für die Verabreichung des Studienmedikaments an den Tagen 8 und 15 werden die Probanden während ambulanter Besuche behandelt und für mindestens 12 Stunden nach der Verabreichung in der Klinik untergebracht, um die Sicherheit zu überwachen und Reaktionen an der Injektionsstelle zu beobachten. Eine gemischte Standardmahlzeit (470 kcal, ~66 % Kohlenhydrate, 18 % Fett und 16 % Protein) wird allen Probanden in den MAD-Kohorten etwa 4 Stunden vor der Verabreichung an Tag 1 und nach der PK-Probenentnahme an Tag 25 serviert.
Serielle Blutproben zur Analyse der Mehrfachdosis-PK von DR10624 werden wie folgt entnommen:
- Tag 1: Prädosis und 2, 4, 6 (Tag 1), 24 (Tag 2), 48 (Tag 3), 72 (Tag 4), 96 (Tag 5) und 120 (Tag 6) und 144 (Tag 7) Stunden nach der Einnahme
- Tag 22: Prädosis und 2, 4, 6 (Tag 22), 24 (Tag 23), 48 (Tag 24), 72 (Tag 25), 96 (Tag 26), 120 (Tag 27), 144 (Tag 28) , 168 (Tag 29), 240 (Tag 32), 336 (Tag 36), 504 (Tag 43) und 672 (Tag 50) Stunden nach der Verabreichung Zusätzliche Blutproben vor der Verabreichung (Tal) werden am Tag 8 (168 Stunden nach der Verabreichung) entnommen Tag 1) und Tag 15.
Blutproben werden zu den folgenden Zeitpunkten entnommen, um die Auswirkungen von DR10624 auf die postprandiale PD-Reaktion nach einer standardmäßigen 4-stündigen MMTT zu bewerten:
- Baseline-Proben (-30, -15 und 1 Minute) für PD-Biomarker (Glukose-, C-Peptid-, Insulin- und Glukagonspiegel) werden vor der Mahlzeit an Tag 1 und Tag 25 entnommen
- Serielle Proben für PD-Biomarker (Glukose-, C-Peptid-, Insulin- und Glukagonspiegel) werden nach der Mahlzeit nach 10, 15 und 30 Minuten sowie nach 1, 1,5, 2, 3 und 4 Stunden an Tag 1 und entnommen Tag 25.
Hinweis: In den Kohorten H und I werden nur △AUC0-4h in Glukose und Insulin bewertet.
Für die Baseline-CGM werden Probanden mit T2D während der 7-tägigen Vorrandomisierungsphase vor dem Check-in und bis zum 7. Tag mit einem verblindeten Sensor ausgestattet. Die Probanden müssen die empfohlenen 2 oder mehr Blutzuckermessungen pro Tag fortsetzen dass sie während der verblindeten CGM-Run-in-Periode vor dem Check-in als Standardversorgung dienen. Zusätzliche verblindete Sensoren, die zur Aufzeichnung von Glukosekonzentrationen konfiguriert sind, werden an Tag 8 zur Überwachung bis Tag 21 und erneut an Tag 22 zur Überwachung bis Tag 35 angebracht.
Blutproben zur Beurteilung von Nüchternglukose, Insulin und C-Peptid werden von allen Probanden beim Screening, Check-in an den Tagen 1, 2, 3, 4, 22, 23, 24 und 25 während der In-Klinik-Phase gesammelt. und bei allen ambulanten Besuchen. Blutproben zur Bewertung des Nüchtern-Lipidprofils werden von allen Probanden beim Screening, Check-in, Tag 8, Tag 15, Tag 25 und Tag 50/EOS entnommen. Zusätzlich werden Blutproben zur Bestimmung von HbA1c und Glukagon von Probanden mit MetS und T2D beim Check-in, an Tag 28 und an Tag 50/EOS entnommen.
Immunogenitätsserumproben für den Status der ADA-Bewertung des Probanden (d. h. ADA-negativ oder vorübergehend und dauerhaft ADA-positiv und niedriger oder hoher ADA-Titer) werden von allen Probanden entnommen bei:
- Prädosis an den Tagen 1, 8, 15 und 22 oder bei vorzeitiger Beendigung (falls zutreffend) und bei Nachsorgeuntersuchungen an den Tagen 29, 36 und 50. Wenn ADAs an Tag 50 vorhanden sind, können die Probanden gebeten werden, für weitere zurückzukehren Probenentnahmen bis zum Erhalt negativer Ergebnisse. Die Probenahmezeitpunkte sind für alle Probanden, denen entweder Placebo oder DR10624 verabreicht wurde, gleich.
In Teil 2 bleiben die Probanden von Tag -1 bis zur Entlassung am 4. Tag (72 Stunden nach der Dosierung) in der Klinik und kehren am Abend des 21. Tages bis zur Entlassung am 25. Tag (72 Stunden nach der Dosierung am 22. Tag) in die Klinik zurück. . Die Probanden kehren an den Tagen 5, 6, 7, 8, 15, 26, 27, 28, 29, 32, 36, 43 und 50 für ambulante Besuche in die Klinik zurück. Die Studiendauer in Teil 2 beträgt ohne Screening etwa 51 Tage. Basierend auf der beobachteten Halbwertszeit von DR10624 im SAD-Teil (Teil 1) der Studie werden Überlegungen angestellt, die MAD-Dosierung über 4 Wochen hinaus zu verlängern und/oder ein adaptives Design anzunehmen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Canterbury
-
Christchurch, Canterbury, Neuseeland, 8011
- New Zealand Clinical Research
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Jeder Proband muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:
- Der Prüfarzt geht davon aus, dass sich der Proband in einem guten Allgemeinzustand befindet, wie anhand der Krankengeschichte, der klinischen Labortestergebnisse, der Vitalfunktionsmessungen, der 12-Kanal-EKG-Ergebnisse und der Befunde der körperlichen Untersuchung beim Screening festgestellt wird.
Weibliche Probanden (heterosexuell aktiv, im gebärfähigen Alter, nicht schwanger, versuchen nicht, schwanger zu werden und nicht stillen) sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie einer vollständigen Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr oder der Verwendung einer der unten aufgeführten hochwirksamen Verhütungsmethoden zustimmen. vom Screening bis mindestens 30 Tage nach der letzten Studiendosis. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden, die für die Verwendung in dieser Studie akzeptabel sind, gehören:
- Implantat-Kontrazeptivum (z. B. Jadelle)
- Intrauterinpessar (IUP), das entweder Kupfer oder Levonorgestrel enthält (z. B. Mirena)
- Sterilisation des Mannes (Vasektomie)
- Sterilisation der Frau (z. B. durch bilaterale Tubenligatur ['Schlauchknoten'] oder Hysterektomie) zweite nicht-hormonelle (Barriere-) Verhütungsmethode ist erforderlich, wenn eine benutzerabhängige hormonelle Form der Empfängnisverhütung verwendet wird:
- Injizierbares Kontrazeptivum (z. B. Depo Provera)
- Pille zur Empfängnisverhütung (kombinierte hormonelle Pille oder reine Gestagenpille)
- Vaginaler Verhütungsring (z. B. NuvaRing)
Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung, die für diese Studie akzeptabel sind, umfassen:
- Kondom für Männer
- Kondom für Frauen
- Weibliches Zwerchfell Bitte beachten Sie, dass Barrieremethoden allein KEINE hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung sind. Frauen im gebärfähigen Alter müssen negative Schwangerschaftstests beim Screening und bei der Aufnahme haben. Weibliche Probanden müssen während der gesamten Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis auf Eizellspende verzichten. Frauen, die postmenopausal sind (altersbedingte Amenorrhö für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate und erhöhtes follikelstimulierendes Hormon [FSH] ≥ 40 mIU/ml) oder die sich einer dauerhaften Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, totale bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie [mehr als 3 Monate vorherige]) müssen keine Verhütungsmethoden anwenden.
Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie vasektomiert wurden oder einer vollständigen Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr vom Screening bis mindestens 90 Tage nach der letzten Studiendosis zustimmen oder eine wirksame aufgeführte Methode zur Empfängnisverhütung anwenden oben, vom Screening bis mindestens 90 Tage nach der letzten Studiendosis.
Männliche Teilnehmer müssen während der gesamten Studie und für 90 Tage nach der letzten Studiendosis auf eine Samenspende verzichten.
- Das Subjekt verpflichtet sich, alle Protokollanforderungen einzuhalten.
- Das Subjekt ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Zusätzliche Einschlusskriterien für gesunde Probanden oder leicht fettleibige, aber ansonsten gesunde erwachsene Probanden in Teil 1, Kohorten A, B, C, D, E und F: Der Proband ist männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren. Der Proband hat beim Screening ein Körpergewicht von ≥ 50 kg und beim Screening einen BMI von 18 bis einschließlich 32 kg/m2. Zusätzliche Einschlusskriterien für leicht übergewichtige, aber ansonsten gesunde erwachsene Probanden in Teil 2,
Kohorten H und I:
- Das Subjekt ist männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 60 Jahren.
- Das Subjekt hat beim Screening ein Körpergewicht von ≥ 50 kg (≥ 45 kg nur für chinesische Frauen) und einen BMI von 28 bis einschließlich 32 kg/m2 beim Screening.
- Der Proband hat keine etablierte Diagnose von T2D.
- Das Subjekt hat eine normale Glukosetoleranz (Nüchternglukose weniger als 5,6 mmol/l und/oder 2 Stunden postprandiale Glukosetoleranz von weniger als 7,8 mmol/l), hat keinen Prädiabetes-Status (beeinträchtigte Nüchternglukose [≥5,6 und <6,9 mmol/l L] oder eingeschränkter Glukosetoleranz [≥7,8 und <11,1 mmol/l]) und hat einen HbA1c-Wert von ≤5,8 %.
Zusätzliche Einschlusskriterien für leicht fettleibige oder fettleibige Probanden mit Merkmalen von MetS in
Teil 1, Kohorte G und Teil 2, Kohorten J, K und L:
Das Subjekt ist männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 60 Jahren. Das Subjekt hat beim Screening ein Körpergewicht von ≥ 50 kg (≥ 45 kg nur für chinesische Frauen) und einen BMI von 30 bis einschließlich 40 kg/m2 beim Screening.
Der Proband hat MetS definiert als Vorhandensein von 3 der folgenden Kriterien:
- Taillenumfang >90 cm (Männer), >80 cm (Frauen)
- Triglyceride ≥1,7 mmol/L oder auf Rx (pharmakologische Behandlung)
- Lipoprotein-Cholesterin mit hoher Dichte <1,03 mmol/l (Männer), <1,3 mmol/l Frauen oder auf Rx (pharmakologische Behandlung)
- Systolischer Blutdruck (BD) ≥ 130 mm Hg oder diastolischer BD ≥ 85 mm Hg oder unter stabilen/Behandlungsdosen von Antihypertonie-Medikamenten
- Nüchtern-Plasmaglukose ≥5,6 mmol/L oder stabile/Behandlungsdosen von Antidiabetika
Zusätzliche Einschlusskriterien für übergewichtige oder adipöse Probanden mit T2D in Teil 2, Kohorten M, N und O:
- Das Subjekt ist männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 60 Jahren.
- Das Subjekt hat eine etablierte Diagnose von T2D von mindestens 3 Monaten Dauer beim Screening.
- Das Subjekt hat beim Screening ein Körpergewicht von ≥ 50 kg (≥ 45 kg nur für chinesische Frauen) und einen BMI von 25 bis einschließlich 40 kg/m2 beim Screening.
- Das Subjekt hat T2D, das durch Änderung des Lebensstils (Ernährung und Bewegung allein) verwaltet wird, oder nimmt eine stabile Tagesdosis von Metformin von mindestens 1000 mg (1 g) für ≥ 12 Wochen ohne Verwendung anderer Antidiabetika für > 3 Monate vor dem Screening ein und behält die Dosis bis zum Ende der Studie bei.
- Der Patient hat beim Screening einen HbA1c-Wert von ≥ 53 mmol/mol (7,0 %) und ≤ 80 mmol/mol (9,5 %).
- Der Proband verfügt beim Check-in über mindestens 120 Stunden (entspricht 5 Tagen) verfügbarer verblindeter CGM-Daten und hat während der Screening-Phase durchschnittlich mindestens 2 Blutzuckermessungen pro Tag durchgeführt.
Ausschlusskriterien:
Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:
- Das Subjekt hat beim Screening ein positives Testergebnis für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen, den Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder Antikörper des humanen Immunschwächevirus Typ 1 oder 2.
- Das Subjekt hat eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkrebs oder multiplem endokrinem Neoplasie-Syndrom Typ 2 oder mit einem Screening-Calcitonin ≥50 ng/L.
- Das Subjekt hat innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening eine Vorgeschichte mit chronischer Pankreatitis oder einer Episode einer akuten Pankreatitis.
- Der Proband hat alle verschreibungspflichtigen (außer hormonelle Empfängnisverhütung, Metformin für Probanden mit T2D und stabilen/Behandlungsdosen von Antihypertonie und/oder Lipid für mindestens 3 Monate oder Antidiabetika für Probanden mit Merkmalen von MetS) oder rezeptfrei verwendet - Gegenmedikamente (außer Paracetamol [bis zu 2 g pro Tag]), einschließlich Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmittel, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
- Der Proband hat Grapefruit oder Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen oder Sevilla-Orangen enthaltende Produkte (z. B. Marmelade) oder alkohol-, koffein- oder xanthinhaltige Produkte innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung und während der Studienbeschränkung konsumiert.
- Das Subjekt hat innerhalb von 48 Stunden vor der Einnahme und ambulanten Besuchen oder während der Haftzeit Alkohol konsumiert.
- Das Subjekt ist ein Raucher oder hat Tabak, Nikotin oder nikotinhaltige Produkte (z. B. Schnupftabak, Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi, Scheinzigaretten oder Inhalatoren) vom Beginn der Haftzeit bis nach EOS verwendet.
- Das Subjekt hat innerhalb des letzten Jahres Alkoholmissbrauch oder Drogenabhängigkeit oder übermäßigen Alkoholkonsum (regelmäßiger Alkoholkonsum >21 Einheiten pro Woche für männliche Probanden und >14 Einheiten Alkohol pro Woche für weibliche Probanden) (1 Einheit entspricht ungefähr ½ Pint [200 ml] Bier, 1 kleines Glas [100 ml] Wein oder 1 Maß [25 ml] Spirituosen) oder Alkoholkonsum 48 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
- Das Subjekt hat ein positives Testergebnis für Missbrauchsdrogen, Alkohol oder Cotinin (was auf aktives aktuelles Rauchen hinweist) beim Screening oder vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
- Der Proband ist innerhalb von 48 Stunden vor der Aufnahme und für die Dauer der Studie an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten beteiligt.
- Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Blut oder Blutprodukte von > 450 ml gespendet.
- Das Subjekt hat beim Screening Gesamtcholesterin > 10,3 mmol/l oder Triglyceride > 4,5 mmol/l.
Das Subjekt hat eine klinisch signifikante Vorgeschichte oder das Vorhandensein von EKG-Befunden, wie vom Prüfarzt beim Screening und Check-in festgestellt, einschließlich eines der folgenden:
- Abnormaler Sinusrhythmus (Herzfrequenz niedriger als 45 bpm und höher als 100 bpm)
- Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom)
- Sick-Sinus-Syndrom, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Myokardinfarkt, Lungenstauung, Herzrhythmusstörungen, verlängertes QT-Intervall oder Leitungsstörungen
- QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms (männliche Probanden) oder > 470 ms (weibliche Probanden)
- QRS-Intervall >110 ms
- PR-Intervall <120 oder >220 msec Liegt ein Wert außerhalb des Referenzbereichs, wird dies durch 2 weitere Wiederholungsmessungen bestätigt, die dann als Mittelwert aus dem ursprünglichen Wert und den 2 Wiederholungsmessungen berechnet werden.
- Wiederholte oder häufige Synkopen oder vasovagale Episoden
- Bluthochdruck, Angina pectoris, Bradykardie (falls vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft) oder schwere periphere arterielle Durchblutungsstörungen
- Der Proband hat eine Vorgeschichte relevanter Arzneimittel- und/oder Lebensmittelallergien (dh Allergie gegen DR10624 oder Hilfsstoffe oder jede signifikante Lebensmittelallergie, die eine Standarddiät in der klinischen Einheit ausschließen könnte).
- Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen.
- Der Proband hat in den letzten 2 Monaten beim Screening einen Körpergewichtsverlust von > 5 % erfahren.
- Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
- Das Subjekt hat einen positiven Test auf Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) des schweren akuten respiratorischen Syndroms. Ein positiver Schnellantigentest (RAT), eine isotherme Nukleinsäureamplifikation oder ein Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) während des Screenings oder bei der Aufnahme ist akzeptabel, sofern der Teilnehmer eine bekannte frühere COVID-19-Infektion von ≥ 3 Wochen hat vor der Verabreichung, hat sich erholt und ist jetzt asymptomatisch.
- Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen nach der Einnahme das Studienmedikament in einer anderen Untersuchungsstudie erhalten.
- Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband für den Einstieg in die Studie nicht geeignet.
Zusätzliche Ausschlusskriterien für übergewichtige oder fettleibige Probanden mit T2D in Teil 2, Kohorten M, N und O:
- Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine Vorgeschichte mit schwerer Hypoglykämie (Hinweis: Das Subjekt hat möglicherweise Insulin oder Sulfonylharnstoffe eingenommen).
- Das Subjekt hat beim Screening einen FPG von <5,6 mmol/l oder >14,4 mmol/l; 1 Wiederholungsmessung ist erlaubt.
- Der Proband hat eine Hautreaktion von Klebstoff, die CGM während der Studie ausschließen würde.
- Das Subjekt benötigt in den letzten 6 Monaten systemische oder tägliche inhalative Kortikosteroide (eine intermittierende Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden schließt die Patienten nicht von der Aufnahme aus).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: Einfach aufsteigende Dosis: Teil 1: DR10624
Eskalierende Dosen von DR10624 zur subkutanen Injektion bei gesunden Teilnehmern oder fettleibigen, aber ansonsten gesunden Teilnehmern
|
durch subkutane Injektion verabreicht
|
|
Placebo-Komparator: Einfach aufsteigende Dosis: Teil 1: Placebo
Eskalierende Dosen von Placebo zur Injektion, die bei gesunden Teilnehmern oder fettleibigen, aber ansonsten gesunden Teilnehmern subkutan verabreicht werden
|
durch subkutane Injektion verabreicht
|
|
Experimental: Mehrfach ansteigende Dosis: Teil 2: DR10624
Eskalierende Dosen von DR10624 zur subkutanen Injektion bei adipösen erwachsenen Probanden mit mäßiger Hypertriglyceridämie
|
durch subkutane Injektion verabreicht
|
|
Placebo-Komparator: Mehrfach ansteigende Dosis: Teil 2: Placebo
Steigende Dosen von Placebo zur subkutanen Injektion bei adipösen erwachsenen Probanden mit mäßiger Hypertriglyceridämie
|
durch subkutane Injektion verabreicht
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Anzahl der Teilnehmer mit einem oder mehreren behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE), schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) und unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse (AESI).
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
Anzahl der Teilnehmer mit einem oder mehreren TEAE, SAE und AESI.
|
Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC)
|
Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
|
Maximal beobachtete Serumkonzentration (Cmax)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
Maximal beobachtete Serumkonzentration (Cmax)
|
Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
|
Zeit bis zum Erreichen der maximal beobachteten Serumkonzentration (Tmax)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
Zeit bis zum Erreichen der maximal beobachteten Serumkonzentration (Tmax)
|
Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
|
Terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
Terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2)
|
Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
|
Mittlere Aufenthaltszeit (MRT)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
Mittlere Aufenthaltszeit (MRT)
|
Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
|
Offensichtliche Clearance nach extravaskulärer Verabreichung (CL/F)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
Offensichtliche Clearance nach extravaskulärer Verabreichung (CL/F)
|
Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
|
Scheinbares Verteilungsvolumen während der terminalen Eliminationsphase nach extravaskulärer Verabreichung (Vz/F)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
Scheinbares Verteilungsvolumen während der terminalen Eliminationsphase nach extravaskulärer Verabreichung (Vz/F)
|
Ausgangswert bis Tag 29 (Teil 1) oder Tag 106 (Teil 2)
|
|
AUC vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt des Dosierungsintervalls (AUC0-t)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 106 (Teil 2)
|
AUC vom Zeitpunkt 0 bis zum Zeitpunkt des Dosierungsintervalls (AUC0-t)
|
Ausgangswert bis Tag 106 (Teil 2)
|
|
Akkumulationsverhältnis (AR)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 106 (Teil 2)
|
Akkumulationsverhältnis (AR)
|
Ausgangswert bis Tag 106 (Teil 2)
|
|
Konzentrationen vor der Dosis (Ctrough)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 106 (Teil 2)
|
Konzentrationen vor der Dosis (Ctrough)
|
Ausgangswert bis Tag 106 (Teil 2)
|
|
Veränderung des Körpergewichts
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung des Körpergewichts
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung des Adiponektins
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung des Adiponektins
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung des BMI
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung des BMI
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung des Taillenumfangs
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung des Taillenumfangs
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung des Nüchtern-Lipidprofils
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung des Nüchtern-Lipidprofils
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung des Nüchternplasmaglukosespiegels (FPG)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Änderung im FPG
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung des HbA1c
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung des HbA1c
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung im C-Peptid
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung im C-Peptid
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung des Nüchterninsulins
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung des Nüchterninsulins
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung des Glucagons
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung des Glucagons
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Änderung des homöostatischen Modellbewertungsindex der Insulinresistenz (HOMA-IR) und des homöostatischen Modellbewertungsindex der Betazellfunktion (HOMA-B)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Änderung in HOMA-IR und HOMA-B
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Änderung des partiellen Glukosespiegels gegenüber der Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis 4 Stunden (△AUC0-4h)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Änderung der partiellen Glukosespiegel-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 4 Stunden (△AUC0-4h)
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Änderung der partiellen Insulinspiegel-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 4 Stunden (△AUC0-4h)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Änderung der partiellen Insulinspiegel-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 4 Stunden (△AUC0-4h)
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Änderung des C-Peptidspiegels im Teilbereich gegenüber der Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis 4 Stunden (△AUC0-4h)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Änderung der C-Peptidspiegel im Teilbereich gegenüber der Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis 4 Stunden (△AUC0-4h)
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Änderung der partiellen Glucagonspiegel-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 4 Stunden (△AUC0-4h)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Änderung der partiellen Glukagonspiegel-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 4 Stunden (△AUC0-4h)
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Ändern Sie den Prozentsatz der Zeit, die Glukose im Zielbereich von 3,9 bis 10 mmol/L (TIR) verbracht hat, die Zeit über dem Zielbereich (TAR), die Zeit unter dem Zielbereich (TBR), den 24-Stunden-Mittelwert der Glukose und die Glukosevariabilität
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung von TIR, TAR, TBR, 24-Stunden-Mittelglukose und Glukosevariabilität
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung des Leberfettanteils, gemessen durch Magnetresonanztomographie-Protonendichte-Fettanteil (MRT-PDFF) in Teil 2
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung des Leberfettanteils, gemessen durch MRT-PDFF in Teil 2
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung der Lebersteifheit durch FibroScan bei Probanden mit einem Leberfettgehalt von mindestens 8 %
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung der Lebersteifheit durch FibroScan bei Probanden mit einem Leberfettgehalt von mindestens 8 %
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Veränderung der Leberfunktionsparameter (ALT, AST, alkalische Phosphatase (ALP) und Gamma-Glutamyltransferase (GGT))
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Veränderung der Leberfunktion (ALT, AST, alkalische Phosphatase (ALP) und Gamma-Glutamyltransferase (GGT))
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
|
Änderung des Fibrose-4-Scores (FIB-4) und des Fibrose-Scores für nichtalkoholische Fettlebererkrankungen (NFS)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Tag 85
|
Änderung in FIB-4 und NFS
|
Ausgangswert bis Tag 85
|
Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Rate hypoglykämischer Ereignisse pro Woche
Zeitfenster: 24 Monate
|
Rate hypoglykämischer Ereignisse pro Woche (Gesamt- und nächtliche Ereignisraten) bei T2D-Patienten zu Studienbeginn und nach mehreren SubQ-Dosen von DR10624
|
24 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Studienstuhl: Yanshan Huang, PhD, Zhejiang Doer Biologics Co., Ltd.
- Studienleiter: Junfang Xu, MD, Huadong Medicine Co., Ltd.
- Hauptermittler: Alexandra Cole, DHPharm, New Zealand Clinical Research (NZCR)
- Studienleiter: Yongliang Fang, PhD, Zhejiang Doer Biologics Co., Ltd.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- DR10624-101
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .