En fase 1, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til enkelt- og multiple stigende subkutane doser av DR10624

Dette er en fase 1, først-i-menneske (FIH), randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie designet for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten, PK og PD for enkelt- og multiple stigende SubQ-doser av DR10624. Studien vil bli utført i 2 sekvensielle deler: en SAD-del hos friske personer eller lett overvektige, men ellers friske voksne personer (del 1) og en MAD-del hos friske personer eller lett overvektige, men ellers friske voksne personer, i lett overvektige eller overvektige personer. med funksjoner til MetS, og hos overvektige eller overvektige personer med T2D (del 2). Del 1 vil også inkludere en gruppe med lett overvektige eller overvektige individer med egenskaper ved MetS som vil motta en enkeltdose DR10624 med den optimale terapeutiske dosen identifisert i del 1.

Forsøkspersoner som oppfyller kriteriene for studiestart vil bli tildelt den gjeldende dosekohorten og tilfeldig tildelt DR10624 eller placebo (vehikel). Alle doser av DR10624 eller placebo vil bli administrert som en SubQ-injeksjon i magen. Sikkerhetsdata for hver dosekohort vil bli gjennomgått på en blind måte av en sikkerhetsvurderingskomité (SRC) før progresjon til neste høyere dose-kohort og/eller før progresjon til del 2. Sponsoren vil danne en intern SRC for en blindet gjennomgang av sikkerhetsdata for hvert individ og hele kohorten og vil gi en anbefaling om å gå videre til neste dosenivå og/eller progresjon til del 2. SRC vil bestå av følgende personer: sponsorens medisinske offiser eller utpekte, sponsors representant for klinisk farmakologi eller utpekt (hvis aktuelt), sponsors studiestatistiker eller utpekt (hvis aktuelt), etterforskeren, de behandlende legene (hvis aktuelt), den medisinske monitoren og andre relevante funksjoner som nominert av SRC-lederen, utnevnt av Sponsor. En koordinator kan organisere og registrere beslutninger fra SRC (medlem uten stemmerett). Dosering i neste høyere dose-kohort og/eller dosering i del 2 vil være tillatt først etter at den blindede SRC bekrefter at det er trygt å gjøre det, og sponsoren eller den utpekte gir skriftlig/e-postbekreftelse til etterforskeren. Studievurderinger (f.eks. uønskede hendelser [AE], kliniske laboratorietestresultater, målinger av vitale tegn og 12-avlednings elektrokardiogram [EKG] resultater) vil bli brukt for å evaluere sikkerhet og tolerabilitet for et gitt dosenivå. Tilgjengelige blindede PK-data vil også bli gjennomgått samtidig som blindede sikkerhetsdata for hver kohort og PK-prøvetidspunkter og andre elementer i planen for vurderinger for påfølgende kohorter kan justeres etter behov basert på SRC-gjennomgang.

Del 1 (Single-Ascending Dose) Del 1 vil ha 6 kohorter og ca. 44 friske personer eller lett overvektige, men ellers friske voksne personer; 4 forsøkspersoner i kohort A (alle aktive), 8 forsøkspersoner hver (6 aktive: 2 placebo) i kohorter B, C, D, E og F; og en ekstra Cohort G av omtrent 12 lett overvektige eller overvektige personer med funksjoner av MetS (10 aktive: 2 placebo). Startdosen DR10624 i del 1 vil være 0,5 mg SubQ. De foreløpige dosene i kohorter B, C, D, E og F er planlagt å være henholdsvis 1,5, 4,5, 12,5, 25 og 50 mg SubQ, med endelige doser for hver kohort bestemt av SRC etter en fullstendig gjennomgang av data fra forrige kohort. I kohort G vil de lett overvektige eller overvektige personene med egenskaper av MetS motta en enkeltdose DR10624 med den optimale terapeutiske dosen identifisert av SRC i del 1. Dosenivåene kan justeres av SRC.

Del 1 vil bestå av en screeningsperiode (dager -28 til -2), innsjekk (dag -1), en behandlings-/oppfølgingsperiode (dager 1 til 29) og en sluttstudie (EOS) besøk (dag 29).

Forsøkspersoner i kohort A vil motta aktivt studiemedisin på dag 1. En enkelt vaktperson vil først bli dosert med DR10624. 72 timer etter at denne personen har blitt dosert, hvis vaktpostpersonen ikke viser noen signifikante sikkerhets- eller tolerabilitetsproblemer, kan de resterende 3 individene i den kohorten doseres.

Administrering av det neste høyere dosenivået i del 1 (kohort B) vil bare fortsette etter at sikkerhetsdataene innhentet gjennom dag 15 etter dosering har blitt evaluert på en blind måte av SRC for kohort A. Dag 15-intervallet etter dosering for sikkerhetsevaluering kan utvides med godkjenning fra sponsoren eller sponsorens utpekte. For de resterende SAD-kohortene B til F, vil forsøkspersonene motta aktivt eller placebostudiemedikament på dag 1. De første 2 sentinel-personene fra hver dosekohort vil motta enten placebo eller DR10624 (dvs. både placebo og aktiv må være representert). 72 timer etter at disse første 2 forsøkspersonene har blitt dosert, hvis vaktpostgruppen ikke viser noen klinisk signifikante sikkerhets- eller tolerabilitetsproblemer, kan de resterende individene i den kohorten doseres. Administrering av det neste høyere dosenivået i del 1 vil bare fortsette etter at sikkerhetsdata og tilgjengelige farmakokinetiske data innhentet gjennom dag 15 etter dosering er blitt evaluert på en blind måte av SRC for hver dosekohort. Dag 15-intervallet etter dosering for sikkerhetsevaluering kan forlenges med godkjenning fra sponsoren eller sponsorens utpekte.

Blodprøver for PK-vurderinger vil bli samlet ved: førdose og 2, 4, 6, 24 (dag 2), 48 (dag 3), 72 (dag 4), 96 (dag 5), 120 (dag 6), 144 ( Dag 7), 168 (dag 8), 240 (dag 11), 336 (dag 15), 504 (dag 22) og 672 timer (dag 29) etter dose. Blodprøver for å vurdere fastende glukose- og lipidprofil vil bli tatt fra alle forsøkspersoner ved screening, innsjekking, dag 3, dag 8 og dag 29/EOS.

Immunogenisitetsserumprøver for status for individets antidrug antistoff (ADA) titervurdering (dvs. ADA-negative eller forbigående og vedvarende ADA-positive, og lav eller høy ADA-titer) vil bli samlet inn fra alle forsøkspersoner ved: - Forhåndsdosering på dag 1, eller ved tidlig avslutning (hvis aktuelt), og ved oppfølgingsbesøk på dag 8, 15 og 29. Tidspunktene for serumprøvetaking for ADA-titervurderingen vil være de samme for alle forsøkspersoner som har fått enten placebo eller DR10624.

I del 1 vil forsøkspersonene oppholde seg i klinikken fra dag -1 til utskrivning på dag 7 (144 timer etter dosering) og returnere til klinikken på dag 8, 11, 15, 22 og 29 for polikliniske besøk. Varigheten av studien i del 1, unntatt screening, er ca. 30 dager.

Del 2 (Multiple-Ascending Dose) Del 2 vil ha 8 kohorter, 12 forsøkspersoner hver (10 aktive: 2 placebo) i kohort H, I, J, K, L, M, N og O, og totalt ca. 96 fag; Kohorter H og I vil registrere friske forsøkspersoner, eller lett overvektige, men ellers friske voksne individer; Kohorter J, K og L vil registrere personer med lett overvekt eller overvektige med funksjoner av MetS; og kohorter M, N og O vil registrere overvektige eller overvektige personer med T2D. DR10624 vil bli administrert som en SubQ-injeksjon i magen.

De planlagte dosenivåene for MAD-kohortene er presentert i tabell S1. Ytterligere midlertidige dosenivåer kan legges til for MetS- og T2D-personene som evaluert og godkjent av SRC.

SRC vil gi den endelige anbefalingen om startdose, doseringsfrekvens og/eller om man skal gå videre til del 2. Dosering i del 2 vil være tillatt kun etter blindede sikkerhetsdata gjennom dag 29/EOS etter fullført dosering i den siste emnet i kohort D i del 1 er evaluert og godkjent av SRC. MAD-kohortene kan kjøre parallelt med de resterende SAD-kohortene. Den foreløpige startdosen DR10624 i del 2, kohort H vil være omtrent 2 til 3 dosenivåer lavere enn den maksimalt testede sikre dosen fra pågående del 1. Den høyeste DR10624-dosen i del 2 vil ikke overskride den maksimalt tolererte dosen oppnådd i del 1 (tabell S1). Del 2 vil bestå av en screeningsperiode (Dag -28 til -2), Innsjekking (Dag -1), en behandlings-/oppfølgingsperiode (Dag 1 til 50), og et EOS-besøk (Dag 50). Forsøkspersonene vil motta aktivt eller placebo studiemedisin på dag 1, 8, 15 og 22 (dvs. en gang hver uke). For studiemedikamentadministrasjonen på dag 1 og 22 vil forsøkspersonene oppholde seg i klinikken på dag -1 til 4 (72 timer etter dosering) og fra kvelden dag 21 til dag 25 (72 timer etter dosering). For administrasjon av studiemedikamenter på dag 8 og 15, vil forsøkspersonene doseres under polikliniske besøk og vil være hjemmehørende i klinikken i minimum 12 timer etter dose for sikkerhetsovervåking og observasjon av reaksjoner på injeksjonsstedet. Et standard blandet måltid (470 kcal, ~66 % karbohydrat, 18 % fett og 16 % protein) vil bli servert til alle forsøkspersoner i MAD-kohortene omtrent 4 timer før dosering på dag 1 og etter PK-prøvetaking på dag 25.

Serieblodprøver for analyse av flerdose-PK av DR10624 vil bli samlet inn som følger:

• Dag 1: forhåndsdosering og 2, 4, 6 (dag 1), 24 (dag 2), 48 (dag 3), 72 (dag 4), 96 (dag 5) og 120 (dag 6) og 144 (dag 7) timer etter dose
• Dag 22: forhåndsdosering og 2, 4, 6 (dag 22), 24 (dag 23), 48 (dag 24), 72 (dag 25), 96 (dag 26), 120 (dag 27), 144 (dag 28) , 168 (dag 29), 240 (dag 32), 336 (dag 36), 504 (dag 43) og 672 (dag 50) timer etter dosering Ytterligere blodprøver før dose (bunn) vil bli tatt på dag 8 (168 timer etter dosering) Dag 1) og dag 15.

Blodprøver vil bli samlet på følgende tidspunkter for å vurdere virkningen av DR10624 på postprandial PD-respons etter en standard 4-timers MMTT:

• Utgangsprøver (-30, -15 og 1 minutter) for PD-biomarkører (glukose-, C-peptid-, insulin- og glukagonnivåer) vil bli samlet inn før måltid på dag 1 og dag 25
• Serieprøver for PD-biomarkører (glukose-, C-peptid-, insulin- og glukagonnivåer) vil bli samlet inn etter måltid 10, 15 og 30 minutter, og 1, 1,5, 2, 3 og 4 timer på dag 1 og Dag 25.

Merk: I kohorter H og I vil kun △AUC0-4t i glukose og insulin bli vurdert.

For baseline CGM vil forsøkspersoner med T2D utstyres med en blindet sensor i løpet av den 7-dagers prerandomiseringsfasen før innsjekking og frem til dag 7. Forsøkspersonene vil bli pålagt å fortsette de anbefalte 2 eller flere blodsukkermålerkontrollene per dag at de utfører som standard omsorg under den blindede CGM-innkjøringsperioden før innsjekking. Ytterligere blindede sensorer konfigurert til å registrere glukosekonsentrasjoner vil bli montert på dag 8 for overvåking gjennom dag 21 og igjen på dag 22 for overvåking til dag 35.

Blodprøver for å vurdere fastende glukose, insulin og C-peptid vil bli tatt fra alle forsøkspersoner ved screening, innsjekking, på dag 1, 2, 3, 4, 22, 23, 24 og 25 i løpet av klinikkperioden, og ved alle polikliniske besøk. Blodprøver for vurdering av fastende lipidprofil vil bli samlet inn fra alle forsøkspersoner ved Screening, Innsjekking, Dag 8, Dag 15, Dag 25 og Dag 50/EOS. I tillegg vil blodprøver for å vurdere HbA1c og glukagon bli tatt fra forsøkspersoner med MetS og T2D ved innsjekking, dag 28 og på dag 50/EOS.

Immunogenisitetsserumprøver for status for forsøkspersonens ADA-vurdering (dvs. ADA-negative eller forbigående og vedvarende ADA-positive, og lav eller høy ADA-titer) vil bli samlet inn fra alle forsøkspersoner på:

- Forhåndsdosering på dag 1, 8, 15 og 22, eller ved tidlig avslutning (hvis aktuelt) og ved oppfølgingsbesøk på dag 29, 36 og 50. Hvis ADA-er er til stede på dag 50, kan forsøkspersonene bli bedt om å returnere for ytterligere prøvesamlinger inntil negative resultater er oppnådd. Tidspunktene for prøvetaking vil være de samme for alle forsøkspersoner som har fått enten placebo eller DR10624.

I del 2 vil forsøkspersonene oppholde seg i klinikken fra dag -1 til utskrivning på dag 4 (72 timer etter dosering) og vil returnere til klinikken på kvelden dag 21 til utskrivning på dag 25 (72 timer etter dosering dag 22) . Forsøkspersonene vil returnere til klinikken på dag 5, 6, 7, 8, 15, 26, 27, 28, 29, 32, 36, 43 og 50 for polikliniske besøk. Varigheten av studien i del 2, unntatt screening, er omtrent 51 dager. Basert på den observerte halveringstiden til DR10624 i SAD-delen (del 1) av studien, vil det bli vurdert å utvide MAD-doseringen utover 4 uker og/eller å ta i bruk et adaptivt design.