Randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie fazy 1 oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i farmakodynamikę jedno- i wielokrotnie rosnących dawek podskórnych DR10624

Jest to pierwsze badanie fazy 1 u ludzi (FIH), randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i PD pojedynczych i wielokrotnych rosnących dawek SubQ DR10624. Badanie zostanie przeprowadzone w 2 kolejnych częściach: część SAD u osób zdrowych lub osób dorosłych z umiarkowaną otyłością, ale poza tym zdrowymi (Część 1) oraz część MAD u osób zdrowych lub osób dorosłych z umiarkowaną otyłością, ale poza tym zdrowych, u osób z umiarkowaną otyłością lub osób otyłych z cechami MetS oraz u pacjentów z nadwagą lub otyłością z T2D (część 2). Część 1 obejmie również kohortę pacjentów z umiarkowaną otyłością lub otyłością z cechami MetS, którzy otrzymają pojedynczą dawkę DR10624 w optymalnej dawce terapeutycznej określonej w Części 1.

Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia do badania, zostaną przydzieleni do kohorty z aktualną dawką i losowo przydzieleni do otrzymywania DR10624 lub placebo (nośnik). Wszystkie dawki DR10624 lub placebo będą podawane jako zastrzyk SubQ w brzuch. Dane dotyczące bezpieczeństwa dla każdej kohorty dawki zostaną przejrzane w sposób zaślepiony przez komitet przeglądu bezpieczeństwa (SRC) przed przejściem do następnej kohorty z wyższą dawką i/lub przed przejściem do części 2. Sponsor utworzy wewnętrzny SRC do zaślepionej oceny bezpieczeństwa dla każdego uczestnika i całej kohorty oraz wyda zalecenie, czy przejść do następnego poziomu dawki i/lub przejść do Części 2. SRC będzie się składać z następujących osób: lekarz lub osoba wyznaczona przez sponsora, lekarz sponsora przedstawiciel farmakologii klinicznej lub osoba wyznaczona (jeśli dotyczy), statystyk badań sponsora lub osoba wyznaczona (jeśli dotyczy), badacz, lekarze prowadzący (jeśli dotyczy), monitor medyczny i inne odpowiednie funkcje nominowane przez przewodniczącego SRC, wyznaczone przez Sponsor. Koordynator może organizować i rejestrować decyzje SRC (członka bez prawa głosu). Dawkowanie w kolejnej kohorcie z wyższą dawką i/lub dawkowanie w Części 2 będzie dozwolone tylko po potwierdzeniu przez zaślepiony SRC, że jest to bezpieczne, a sponsor lub wyznaczona osoba dostarczy badaczowi pisemne potwierdzenie/e-mail. Oceny z badań (np. zdarzenia niepożądane [AE], wyniki badań laboratoryjnych, pomiary parametrów życiowych i wyniki 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu [EKG]) zostaną wykorzystane do oceny bezpieczeństwa i tolerancji danego poziomu dawki. Dostępne zaślepione dane PK będą również przeglądane w tym samym czasie, co zaślepione dane dotyczące bezpieczeństwa dla każdej kohorty, a punkty czasowe pobierania próbek PK, a inne elementy harmonogramu ocen dla kolejnych kohort mogą być dostosowywane w razie potrzeby na podstawie przeglądu SRC.

Część 1 (pojedyncza rosnąca dawka) Część 1 będzie miała 6 kohort i około 44 zdrowych osobników lub lekko otyłych, ale poza tym zdrowych dorosłych osobników; 4 pacjentów w kohorcie A (wszyscy aktywni), po 8 pacjentów (6 aktywnych: 2 placebo) w kohortach B, C, D, E i F; oraz dodatkową Kohortę G, składającą się z około 12 pacjentów z umiarkowaną otyłością lub otyłością z cechami MetS (10 aktywnych: 2 placebo). Początkowa dawka DR10624 w Części 1 będzie wynosić 0,5 mg SubQ. Planuje się, że tymczasowe dawki w kohortach B, C, D, E i F wyniosą odpowiednio 1,5, 4,5, 12,5, 25 i 50 mg SubQ, przy czym ostateczne dawki dla każdej kohorty zostaną określone przez SRC po pełnym przeglądzie dane z poprzedniej kohorty. W Kohorcie G osoby z umiarkowaną otyłością lub otyłe z objawami MetS otrzymają pojedynczą dawkę DR10624 w optymalnej dawce terapeutycznej określonej przez SRC w części 1. Poziomy dawek mogą być dostosowywane przez SRC.

Część 1 będzie składać się z okresu przesiewowego (dni od -28 do -2), odprawy (dzień -1), okresu leczenia/obserwacji (dni od 1 do 29) oraz zakończenia badania (EOS) wizyta (dzień 29).

Pacjenci w kohorcie A otrzymają aktywny badany lek pierwszego dnia. Pojedynczemu podmiotowi wartowniczemu zostanie najpierw podany DR10624. Po 72 godzinach od podania dawki temu osobnikowi, jeżeli osobnik wskaźnikowy nie wykazuje istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji, można podać dawkę pozostałym 3 osobnikom w tej kohorcie.

Podawanie kolejnego wyższego poziomu dawki w Części 1 (Kohorta B) będzie kontynuowane dopiero po ocenie danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych do dnia 15 po podaniu dawki w sposób zaślepiony przez SRC dla Kohorty A. Przerwa w dniu 15 po podaniu dawki w celu oceny bezpieczeństwa może zostać przedłużony za zgodą sponsora lub osoby przez niego wyznaczonej. W pozostałych kohortach SAD od B do F uczestnicy otrzymają badany lek aktywny lub placebo w dniu 1. Pierwsi 2 badani kontrolni z każdej kohorty dawkowania otrzymają albo placebo, albo DR10624 (tj. musi być reprezentowane zarówno placebo, jak i substancja czynna). Po 72 godzinach od podania dawki tym dwóm pierwszym osobnikom, jeżeli grupa wskaźnikowa nie wykazuje istotnych klinicznie obaw dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji, można podać dawkę pozostałym osobnikom w tej kohorcie. Podawanie kolejnego wyższego poziomu dawki w Części 1 będzie kontynuowane dopiero po ocenie danych dotyczących bezpieczeństwa i dostępnych danych farmakokinetycznych uzyskanych do dnia 15 po dawkowaniu w sposób zaślepiony przez SRC dla każdej kohorty dawkowania. Przerwa w dniu 15 po podaniu dawki w celu oceny bezpieczeństwa może zostać przedłużona za zgodą sponsora lub osoby wyznaczonej przez sponsora.

Próbki krwi do oceny właściwości farmakokinetycznych będą pobierane: przed podaniem dawki oraz 2, 4, 6, 24 (dzień 2), 48 (dzień 3), 72 (dzień 4), 96 (dzień 5), 120 (dzień 6), 144 (dzień Dzień 7), 168 (Dzień 8), 240 (Dzień 11), 336 (Dzień 15), 504 (Dzień 22) i 672 godziny (Dzień 29) po podaniu. Próbki krwi w celu oceny profilu glukozy i lipidów na czczo zostaną pobrane od wszystkich pacjentów podczas badania przesiewowego, odprawy, dnia 3, dnia 8 i dnia 29/EOS.

Immunogenność Próbki surowicy do oceny miana przeciwciał przeciwlekowych (ADA) pacjenta (tj. ADA-ujemne lub przejściowo i trwale ADA-dodatnie oraz niskie lub wysokie miano ADA) będą pobierane od wszystkich pacjentów: przy wcześniejszym zakończeniu (jeśli dotyczy) oraz podczas wizyt kontrolnych w dniach 8, 15 i 29. Punkty czasowe pobierania próbek surowicy do oceny miana ADA będą takie same dla wszystkich pacjentów, którym podawano placebo lub DR10624.

W części 1 pacjenci będą przebywać w klinice od dnia -1 do wypisu w dniu 7 (144 godziny po podaniu) i powrócą do kliniki w dniach 8, 11, 15, 22 i 29 na wizyty ambulatoryjne. Czas trwania badania w części 1, z wyłączeniem badań przesiewowych, wynosi około 30 dni.

Część 2 (wielokrotnie zwiększająca się dawka) Część 2 będzie obejmowała 8 kohort, po 12 pacjentów każda (10 aktywnych: 2 placebo) w kohorcie H, I, J, K, L, M, N i O, łącznie około 96 przedmioty; Kohorty H i I włączą zdrowych osobników lub lekko otyłych, ale poza tym zdrowych dorosłych osobników; Do kohort J, K i L zostaną włączone osoby z umiarkowaną otyłością lub otyłe z cechami MetS; a kohorty M, N i O włączą osoby z nadwagą lub otyłością z T2D. DR10624 zostanie podany jako zastrzyk SubQ w brzuch.

Planowane poziomy dawek dla kohort MAD przedstawiono w tabeli S1. Dodatkowe poziomy dawek pośrednich mogą być dodane dla pacjentów z MetS i T2D, zgodnie z oceną i zatwierdzeniem przez SRC.

SRC wyda ostateczne zalecenie dotyczące dawki początkowej, częstotliwości dawkowania i/lub tego, czy należy przejść do Części 2. Dawkowanie w Części 2 będzie dozwolone wyłącznie po zaślepieniu danych dotyczących bezpieczeństwa do dnia 29/EOS po zakończeniu dawkowania w ostatnim osoba w kohorcie D w części 1 została oceniona i zatwierdzona przez SRC. Kohorty MAD mogą działać równolegle z pozostałymi kohortami SAD. Wstępna dawka początkowa DR10624 w części 2, kohorta H będzie o około 2 do 3 poziomów niższa niż maksymalna przetestowana bezpieczna dawka z trwającej części 1. Najwyższa dawka DR10624 w Części 2 nie przekroczy maksymalnej tolerowanej dawki osiągniętej w Części 1 (Tabela S1). Część 2 będzie składać się z okresu badań przesiewowych (dni od -28 do -2), odprawy (dzień -1), okresu leczenia/obserwacji (dni od 1 do 50) oraz wizyty EOS (dzień 50). Pacjenci otrzymają badany lek aktywny lub placebo w dniach 1, 8, 15 i 22 (tj. raz w tygodniu). W przypadku podawania badanego leku w dniach 1 i 22, pacjenci będą przebywać w klinice w dniach -1 do 4 (72 godziny po podaniu) i od wieczora dnia 21 do dnia 25 (72 godziny po podaniu). W przypadku podawania badanego leku w dniach 8 i 15 pacjentom zostanie podana dawka podczas wizyt ambulatoryjnych i będą przebywać w klinice przez co najmniej 12 godzin po podaniu dawki w celu monitorowania bezpieczeństwa i obserwacji reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Standardowy posiłek mieszany (470 kcal, ~66% węglowodanów, 18% tłuszczu i 16% białka) zostanie podany wszystkim pacjentom w kohortach MAD około 4 godziny przed podaniem dawki w dniu 1 i po pobraniu próbki PK w dniu 25.

Seryjne próbki krwi do analizy wielodawkowej farmakokinetyki DR10624 będą pobierane w następujący sposób:

• Dzień 1: przed podaniem dawki i 2, 4, 6 (dzień 1), 24 (dzień 2), 48 (dzień 3), 72 (dzień 4), 96 (dzień 5) i 120 (dzień 6) i 144 (dzień 7) godziny po podaniu
• Dzień 22: przed podaniem dawki i 2, 4, 6 (dzień 22), 24 (dzień 23), 48 (dzień 24), 72 (dzień 25), 96 (dzień 26), 120 (dzień 27), 144 (dzień 28) , 168 (dzień 29), 240 (dzień 32), 336 (dzień 36), 504 (dzień 43) i 672 (dzień 50) godzin po podaniu. Dzień 1) i Dzień 15.

Próbki krwi zostaną pobrane w następujących punktach czasowych, aby ocenić wpływ DR10624 na poposiłkową odpowiedź PD po standardowym 4-godzinnym MMTT:

• Próbki wyjściowe (-30, -15 i 1 minuta) biomarkerów PD (poziom glukozy, peptydu C, insuliny i glukagonu) zostaną pobrane przed posiłkiem w dniu 1. i dniu 25.
• Seryjne próbki biomarkerów PD (poziom glukozy, peptydu C, insuliny i glukagonu) będą pobierane po posiłku po 10, 15 i 30 minutach oraz po 1, 1,5, 2, 3 i 4 godzinach w dniu 1 i Dzień 25.

Uwaga: W kohortach H i I oceniane będzie tylko △AUC0-4h dla glukozy i insuliny.

W przypadku wyjściowego CGM, pacjenci z T2D będą wyposażeni w zaślepiony czujnik podczas 7-dniowej fazy przedrandomizacji przed rejestracją i do dnia 7. Pacjenci będą zobowiązani do kontynuowania zalecanych 2 lub więcej kontroli glukometru dziennie że wykonują standardową opiekę podczas zaślepionego okresu wstępnego CGM przed odprawą. Dodatkowe zaślepione czujniki skonfigurowane do rejestrowania stężeń glukozy zostaną zamontowane w dniu 8 w celu monitorowania do dnia 21 i ponownie w dniu 22 w celu monitorowania do dnia 35.

Próbki krwi do oceny glukozy na czczo, insuliny i peptydu C zostaną pobrane od wszystkich pacjentów podczas badania przesiewowego, odprawy, w dniach 1, 2, 3, 4, 22, 23, 24 i 25 w okresie klinicznym, oraz na wszystkich wizytach ambulatoryjnych. Próbki krwi do oceny profilu lipidowego na czczo zostaną pobrane od wszystkich pacjentów podczas badania przesiewowego, odprawy, dnia 8, dnia 15, dnia 25 i dnia 50/EOS. Ponadto próbki krwi do oceny HbA1c i glukagonu zostaną pobrane od pacjentów z MetS i T2D podczas rejestracji w dniu 28 iw dniu 50/EOS.

Próbki surowicy immunogenności do oceny ADA pacjenta (tj. ADA-ujemne lub przejściowo i trwale ADA-dodatnie oraz niskie lub wysokie miano ADA) zostaną pobrane od wszystkich pacjentów w:

- Przed podaniem dawki w dniach 1, 8, 15 i 22 lub przy wcześniejszym zakończeniu (jeśli dotyczy) oraz podczas wizyt kontrolnych w dniach 29, 36 i 50. Jeśli ADA są obecne w dniu 50, pacjenci mogą zostać poproszeni o ponowne pobieranie próbek do czasu uzyskania wyników negatywnych. Punkty czasowe pobierania próbek będą takie same dla wszystkich osobników, którym podawano placebo lub DR10624.

W Części 2 pacjenci będą przebywać w klinice od Dnia -1 do wypisu w Dniu 4 (72 godziny po podaniu dawki) i powrócą do kliniki wieczorem Dnia 21 do wypisu w Dniu 25 (72 godziny po podaniu dawki w Dniu 22) . Pacjenci wrócą do kliniki w dniach 5, 6, 7, 8, 15, 26, 27, 28, 29, 32, 36, 43 i 50 na wizyty ambulatoryjne. Czas trwania badania w części 2, z wyłączeniem badań przesiewowych, wynosi około 51 dni. W oparciu o zaobserwowany okres półtrwania DR10624 w części badania SAD (część 1), rozważone zostanie przedłużenie dawkowania MAD poza 4 tygodnie i/lub przyjęcie projektu adaptacyjnego.