DR10624의 단일 및 다중 상승 피하 용량의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위한 1상, 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 연구

이것은 DR10624의 단일 및 다중 상승 SubQ 용량의 안전성, 내약성, PK 및 PD를 평가하기 위해 설계된 1상, 인간 최초(FIH), 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구입니다. 이 연구는 2개의 순차적인 부분으로 수행될 것입니다: 건강한 피험자 또는 약간 비만하지만 다른 건강한 성인 피험자의 SAD 부분(파트 1) 및 건강한 피험자 또는 약간 비만하지만 다른 건강한 성인 피험자의 MAD 부분, 약간 비만 또는 비만 피험자 MetS의 특징과 T2D가 있는 과체중 또는 비만 피험자(2부). 파트 1에는 파트 1에서 확인된 최적의 치료 용량으로 단일 용량의 DR10624를 투여받는 MetS의 특징을 가진 경미한 비만 또는 비만 피험자 코호트도 포함됩니다.

연구 등록 기준을 충족하는 피험자는 현재 용량 코호트에 할당되고 DR10624 또는 위약(비히클)을 받도록 무작위로 할당됩니다. DR10624 또는 위약의 모든 용량은 복부에 SubQ 주사로 투여됩니다. 각 용량 코호트에 대한 안전성 데이터는 다음 고용량 코호트로 진행하기 전에 및/또는 파트 2로 진행하기 전에 안전성 검토 위원회(SRC)에 의해 맹검 방식으로 검토됩니다. 의뢰자는 다음에 대한 맹검 검토를 위해 내부 SRC를 구성합니다. 각 피험자 및 전체 코호트에 대한 안전성 데이터를 제공하고 다음 용량 수준 및/또는 파트 2로의 진행 여부에 대한 권장 사항을 제시합니다. SRC는 다음 개인으로 구성됩니다. 임상약리학 대표자 또는 피지명인(해당되는 경우), 의뢰자의 연구 통계학자 또는 피지명인(해당되는 경우), 조사자, 치료 의사(해당되는 경우), 의료 모니터 및 SRC 의장이 지명하고 SRC 의장이 지명한 기타 해당 기능 스폰서. 코디네이터는 SRC(의결권이 없는 회원)의 결정을 조직하고 기록할 수 있습니다. 다음 고용량 코호트에서의 투약 및/또는 파트 2에서의 투약은 눈가림된 SRC가 그렇게 하는 것이 안전하다고 확인하고 후원자 또는 지정인이 조사자에게 서면/이메일 확인을 제공한 후에만 허용됩니다. 연구 평가(예: 부작용[AE], 임상 실험실 테스트 결과, 활력 징후 측정 및 12-리드 심전도[ECG] 결과)는 주어진 용량 수준의 안전성 및 내약성을 평가하는 데 사용될 것입니다. 이용 가능한 맹검 PK 데이터는 또한 각 코호트에 대한 맹검 안전성 데이터와 동시에 검토될 것이며 PK 샘플링 시점 및 후속 코호트에 대한 평가 일정의 다른 요소는 SRC 검토에 따라 필요에 따라 조정될 수 있습니다.

파트 1(단일 상승 용량) 파트 1에는 6개의 코호트와 약 44명의 건강한 피험자 또는 약간 비만하지만 그 외에는 건강한 성인 피험자가 있습니다. 코호트 A에서 4명의 피험자(모두 활성), 코호트 B, C, D, E 및 F에서 각각 8명의 피험자(활성 6명: 위약 2개); 및 MetS의 특징을 갖는 약 12명의 경미한 비만 또는 비만 피험자의 추가 코호트 G(활성 10명: 위약 2명). 파트 1의 시작 DR10624 용량은 0.5mg SubQ입니다. 코호트 B, C, D, E 및 F의 임시 용량은 SubQ 각각 1.5, 4.5, 12.5, 25 및 50mg으로 계획되어 있으며, 각 코호트에 대한 최종 용량은 SRC가 전체 검토 후 결정합니다. 이전 코호트의 데이터. 코호트 G에서 MetS의 특징을 가진 경미한 비만 또는 비만 피험자는 파트 1에서 SRC에 의해 식별된 최적의 치료 용량으로 단일 용량의 DR10624를 받게 됩니다. 선량 수준은 SRC에 의해 조정될 수 있습니다.

파트 1은 스크리닝 기간(-28~-2일), 체크인(-1일), 치료/추적 기간(1~29일) 및 연구 종료(EOS)로 구성됩니다. 방문(29일).

코호트 A의 피험자는 1일차에 활성 연구 약물을 받게 됩니다. 단일 센티널 피험자에게 먼저 DR10624를 투여합니다. 이 피험자가 투약된 후 72시간에 센티넬 피험자가 중대한 안전성 또는 내약성 문제를 나타내지 않으면 해당 코호트의 나머지 3명의 피험자가 투약될 수 있습니다.

파트 1(코호트 B)에서 다음으로 더 높은 용량 수준의 투여는 투약 후 15일까지 얻은 안전성 데이터가 코호트 A에 대해 SRC에 의해 맹검 방식으로 평가된 후에만 진행됩니다. 안전성 평가를 위한 투약 후 15일 간격 스폰서 또는 스폰서의 피지명인의 승인으로 연장될 수 있습니다. 나머지 SAD 코호트 B 내지 F의 경우, 대상체는 1일째에 활성 또는 위약 연구 약물을 받게 됩니다. 각 용량 코호트의 처음 2명의 센티넬 피험자는 위약 또는 DR10624(즉, 위약 및 활성이 모두 표시되어야 함)를 받습니다. 이들 처음 2명의 피험자가 투여된 후 72시간에 센티넬 그룹이 임상적으로 유의한 안전성 또는 내약성 문제를 나타내지 않는 경우, 해당 코호트의 나머지 피험자는 투여될 수 있습니다. 파트 1에서 다음으로 더 높은 용량 수준의 투여는 투여 후 15일까지 얻은 안전성 데이터 및 이용 가능한 PK 데이터가 각 용량 코호트에 대해 SRC에 의해 맹검 방식으로 평가된 후에만 진행됩니다. 안전성 평가를 위한 투약 후 15일 간격은 스폰서 또는 스폰서의 지정인의 승인으로 연장될 수 있습니다.

PK 평가를 위한 혈액 샘플은 투약 전 및 2, 4, 6, 24(2일), 48(3일), 72(4일), 96(5일), 120(6일), 144( 7일), 168(8일), 240(11일), 336(15일), 504(22일) 및 672시간(29일). 공복 혈당 및 지질 프로파일을 평가하기 위한 혈액 샘플은 스크리닝, 체크인, 3일, 8일 및 29일/EOS에서 모든 대상체로부터 수집될 것이다.

피험자의 항약물 항체(ADA) 역가 평가 상태(즉, ADA 음성 또는 일시적이고 지속적으로 ADA 양성, 낮거나 높은 ADA 역가)의 상태에 대한 면역원성 혈청 샘플을 모든 피험자로부터 다음과 같이 수집할 것입니다: - 1일에 투약 전, 또는 조기 종료 시(해당되는 경우) 및 8일, 15일 및 29일의 후속 방문 시. ADA 역가 평가를 위한 혈청 샘플링 시점은 위약 또는 DR10624를 투여한 모든 피험자에 대해 동일합니다.

파트 1에서 피험자는 -1일부터 7일(투여 후 144시간)에 퇴원할 때까지 클리닉 내에 거주하고 외래 환자 방문을 위해 8, 11, 15, 22 및 29일에 클리닉으로 돌아갑니다. 스크리닝을 제외한 파트 1의 연구 기간은 약 30일입니다.

파트 2(다중 상승 용량) 파트 2에는 코호트 H, I, J, K, L, M, N, O에 8개의 코호트, 각각 12명의 피험자(활성 10명: 플라시보 2개), 그리고 총 약 96명이 포함됩니다. 과목; 코호트 H 및 I는 건강한 피험자 또는 약간 비만하지만 그 외에는 건강한 성인 피험자를 등록할 것입니다. 코호트 J, K 및 L은 MetS의 특징을 가진 경미한 비만 또는 비만 피험자를 등록할 것입니다. 코호트 M, N 및 O는 T2D가 있는 과체중 또는 비만 피험자를 등록할 것입니다. DR10624는 복부에 SubQ 주사로 투여됩니다.

MAD 코호트에 대한 계획된 용량 수준은 표 S1에 나와 있습니다. SRC의 평가 및 승인에 따라 MetS 및 T2D 피험자에 대해 추가 임시 용량 수준을 추가할 수 있습니다.

SRC는 시작 용량, 투여 빈도 및/또는 파트 2로 진행할지 여부에 대한 최종 권장 사항을 만들 것입니다. 파트 2의 투여는 마지막 투여를 완료한 후 29일/EOS까지 눈가림된 안전성 데이터 후에만 허용됩니다. 파트 1의 코호트 D의 피험자는 SRC에 의해 평가 및 승인되었습니다. MAD 코호트는 나머지 SAD 코호트와 병렬로 실행할 수 있습니다. 파트 2 코호트 H의 임시 시작 DR10624 용량은 진행 중인 파트 1에서 테스트한 최대 안전한 용량보다 약 2~3 용량 수준 낮을 것입니다. 2부에서 가장 높은 DR10624 용량은 1부에서 도달한 최대 허용 용량을 초과하지 않습니다(표 S1). 파트 2는 스크리닝 기간(-28~-2일), 체크인(-1일), 치료/추적 기간(1~50일), EOS 방문(50일)으로 구성됩니다. 피험자는 1일, 8일, 15일 및 22일(즉, 매주 1회)에 활성 또는 위약 연구 약물을 받게 됩니다. 1일 및 22일에 연구 약물 투여를 위해, 대상체는 -1일 내지 4일(투약 후 72시간) 및 21일 저녁부터 25일(투약 후 72시간)에 클리닉 내에 거주할 것이다. 8일 및 15일에 연구 약물 투여를 위해, 피험자는 외래 방문 중에 투약될 것이며 안전성 모니터링 및 주사 부위 반응의 관찰을 위해 투약 후 최소 12시간 동안 클리닉에 정주할 것입니다. 표준 혼합 식사(470kcal, ~66% 탄수화물, 18% 지방 및 16% 단백질)는 1일 투약 약 4시간 전 및 25일 PK 샘플 수집 후 MAD 코호트의 모든 피험자에게 제공됩니다.

DR10624의 다중 용량 PK 분석을 위한 일련의 혈액 샘플은 다음과 같이 수집됩니다.

• 1일: 투여 전 및 2, 4, 6(1일), 24(2일), 48(3일), 72(4일), 96(5일) 및 120(6일) 및 144(7일) 투여 후 시간
• 22일: 투여 전 및 2, 4, 6(22일), 24(23일), 48(24일), 72(25일), 96(26일), 120(27일), 144(28일) , 투여 후 168(29일), 240(32일), 336(36일), 504(43일) 및 672(50일) 시간에 추가 투여 전 혈액 샘플(최저점)을 8일(투여 후 168시간)에 수집할 것입니다. 1일)과 15일.

혈액 샘플은 표준 4시간 MMTT 후 식후 PD 반응에 대한 DR10624의 영향을 평가하기 위해 다음 시점에서 수집됩니다.

• PD 바이오마커(포도당, C-펩티드, 인슐린 및 글루카곤 수준)에 대한 기준선 샘플(-30, -15 및 1분)은 1일 및 25일에 식사 전에 수집됩니다.
• PD 바이오마커(포도당, C-펩티드, 인슐린 및 글루카곤 수준)에 대한 일련의 샘플은 식사 후 10분, 15분 및 30분에 그리고 1일 및 1일의 1, 1.5, 2, 3 및 4시간에 수집됩니다. 25일.

참고: 코호트 H 및 I에서는 포도당 및 인슐린의 △AUC0-4h만이 평가됩니다.

기준선 CGM의 경우, T2D 피험자는 체크인 전 7일 사전 무작위배정 단계와 최대 7일 동안 맹검 센서를 장착합니다. 피험자는 하루에 권장되는 2회 이상의 혈당 측정기 검사를 계속해야 합니다. 체크인 전 맹검 CGM 도입 기간 동안 표준 치료로 수행합니다. 포도당 농도를 기록하도록 구성된 추가 블라인드 센서는 21일까지 모니터링을 위해 8일에, 35일까지 모니터링을 위해 22일에 다시 장착됩니다.

공복 혈당, 인슐린 및 C-펩티드를 평가하기 위한 혈액 샘플은 인클리닉 기간 동안 1일, 2일, 3일, 4일, 22일, 23일, 24일 및 25일에 스크리닝, 체크인 시 모든 피험자로부터 수집됩니다. 그리고 모든 외래 환자 방문 시. 공복 지질 프로파일의 평가를 위한 혈액 샘플은 스크리닝, 체크인, 8일, 15일, 25일 및 50일/EOS에서 모든 대상체로부터 수집될 것이다. 또한 HbA1c 및 글루카곤을 평가하기 위한 혈액 샘플은 체크인 28일 및 50일/EOS에 MetS 및 T2D가 있는 피험자로부터 수집됩니다.

대상체의 ADA 평가 상태(즉, ADA-음성 또는 일시적 및 지속적 ADA-양성, 및 낮거나 높은 ADA 역가)의 상태에 대한 면역원성 혈청 샘플은 다음에서 모든 대상체로부터 수집될 것이다:

- 1일, 8일, 15일 및 22일 또는 조기 종료 시(해당되는 경우) 사전 투여 및 29일, 36일 및 50일 후속 방문 시 ADA가 50일에 존재하는 경우 피험자는 추가 음성 결과가 나올 때까지 샘플 수집. 샘플링 시점은 위약 또는 DR10624를 투여한 모든 피험자에 대해 동일합니다.

파트 2에서 피험자는 -1일부터 4일(투약 후 72시간)에 퇴원할 때까지 클리닉에 거주하고 21일 저녁에 클리닉에 돌아와 25일(22일 투약 후 72시간)에 퇴원합니다. . 피험자는 외래 방문을 위해 5, 6, 7, 8, 15, 26, 27, 28, 29, 32, 36, 43 및 50일에 클리닉으로 돌아갑니다. 스크리닝을 제외한 파트 2의 연구 기간은 약 51일입니다. 연구의 SAD 부분(파트 1)에서 관찰된 DR10624의 반감기를 기반으로 MAD 투여를 4주 이상으로 연장하고/하거나 적응형 디자인을 채택하는 것을 고려할 것입니다.