Uno studio di fase 1, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica delle dosi sottocutanee a salita singola e multipla di DR10624
Uno studio di fase 1, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica delle dosi sottocutanee ascendenti singole e multiple di DR10624
DR10624 è un triagonista della proteina di fusione Fc con attività equilibrate di GLP-1R/GCGR/FGF21R che si completano a vicenda nella regolazione della glicemia e del peso. L'attività agonizzante del GLP-1R abbassa la glicemia, l'attività agonizzante del GCGR riduce il peso corporeo aumentando il consumo di energia e l'attività agonizzante dell'FGF21R riduce la glicemia e il contenuto di lipidi. Lo sviluppo di DR10624 risponde a un'esigenza medica insoddisfatta: abbassare la glicemia e il peso nei pazienti con T2D con un elevato margine di sicurezza. Si stanno prendendo in considerazione anche ulteriori indicazioni, come l'obesità e la NASH.
Gli obiettivi dell'indagine clinica pianificata saranno valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica (PD) di dosi crescenti singole e multiple di DR10624 tramite iniezione SubQ in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. Il disegno e la scelta della popolazione in studio dello studio clinico di fase 1 first-in-human (FIH) pianificato si basa sulla necessità di fornire i risultati iniziali di sicurezza, tollerabilità, PK e PD di DR10624 per futuri studi clinici. L'analisi delle concentrazioni sieriche di questo studio caratterizzerà la PK a dose singola e multipla di DR10624 e aiuterà a perfezionare la strategia di dosaggio per i successivi studi a dose multipla di Fase 2.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio di fase 1, first-in-human (FIH), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la PK e la PD di dosi SubQ ascendenti singole e multiple di DR10624. Lo studio sarà condotto in 2 parti sequenziali: una parte SAD in soggetti sani o soggetti adulti lievemente obesi ma per il resto sani (Parte 1) e una parte MAD in soggetti sani o soggetti adulti lievemente obesi ma per il resto sani, in soggetti lievemente obesi o obesi con caratteristiche di MetS, e in soggetti in sovrappeso o obesi con T2D (Parte 2). La Parte 1 includerà anche una coorte di soggetti lievemente obesi o obesi con caratteristiche di MetS che riceveranno una singola dose di DR10624 alla dose terapeutica ottimale identificata nella Parte 1.
I soggetti che soddisfano i criteri per l'ingresso nello studio verranno assegnati alla coorte della dose corrente e assegnati in modo casuale a ricevere DR10624 o placebo (veicolo). Tutte le dosi di DR10624 o placebo verranno somministrate come iniezione SubQ nell'addome. I dati sulla sicurezza per ciascuna coorte di dose saranno esaminati in cieco da un comitato di revisione della sicurezza (SRC) prima della progressione alla successiva coorte di dose più alta e/o prima della progressione alla Parte 2. Lo sponsor formerà un SRC interno per una revisione in cieco di dati di sicurezza per ciascun soggetto e l'intera coorte e formulerà una raccomandazione sull'opportunità di procedere al livello di dose successivo e/o passare alla Parte 2. L'SRC sarà composto dalle seguenti persone: il medico di fiducia o designato dello sponsor, il medico dello sponsor rappresentante o designato in farmacologia clinica (se applicabile), lo statistico dello studio dello sponsor o designato (se applicabile), lo sperimentatore, i medici curanti (se applicabile), il supervisore medico e altre funzioni applicabili nominate dal presidente dell'SRC, nominate dal Sponsor. Un coordinatore può organizzare e registrare le decisioni dell'SRC (membro senza diritto di voto). La somministrazione nella successiva coorte di dose più alta e/o la somministrazione nella Parte 2 saranno consentite solo dopo che l'SRC in cieco avrà confermato che è sicuro farlo e lo sponsor o il designato forniranno conferma scritta/e-mail allo sperimentatore. Le valutazioni dello studio (ad esempio, eventi avversi [AE], risultati dei test di laboratorio clinici, misurazioni dei segni vitali e risultati dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni [ECG]) saranno utilizzate per valutare la sicurezza e la tollerabilità di un dato livello di dose. I dati farmacocinetici disponibili in cieco saranno inoltre esaminati contemporaneamente ai dati di sicurezza in cieco per ciascuna coorte e i punti temporali di campionamento PK e altri elementi del programma di valutazioni per le coorti successive possono essere adattati secondo necessità in base alla revisione SRC.
Parte 1 (Dose ascendente singola) La Parte 1 avrà 6 coorti e circa 44 soggetti sani o soggetti adulti leggermente obesi ma per il resto sani; 4 soggetti nella Coorte A (tutti attivi), 8 soggetti ciascuno (6 attivi: 2 placebo) nelle Coorti B, C, D, E e F; e un'ulteriore coorte G di circa 12 soggetti leggermente obesi o obesi con caratteristiche di MetS (10 attivi: 2 placebo). La dose iniziale di DR10624 nella Parte 1 sarà di 0,5 mg SubQ. Le dosi provvisorie nelle coorti B, C, D, E e F dovrebbero essere rispettivamente di 1,5, 4,5, 12,5, 25 e 50 mg SubQ, con dosi finali per ogni coorte determinate dall'SRC a seguito di una revisione completa del dati della coorte precedente. Nella coorte G, i soggetti leggermente obesi o obesi con caratteristiche di MetS riceveranno una singola dose di DR10624 alla dose terapeutica ottimale identificata dall'SRC nella Parte 1. I livelli di dose possono essere aggiustati dall'SRC.
La parte 1 consisterà in un periodo di screening (giorni da -28 a -2), check-in (giorno -1), un periodo di trattamento/follow-up (giorni da 1 a 29) e una fine dello studio (EOS) visita (Giorno 29).
I soggetti della coorte A riceveranno il farmaco in studio attivo il giorno 1. A un singolo soggetto sentinella verrà somministrato prima il DR10624. A 72 ore dopo che questo soggetto è stato somministrato, se il soggetto sentinella non mostra problemi significativi di sicurezza o tollerabilità, i restanti 3 soggetti in quella coorte possono essere trattati.
La somministrazione del successivo livello di dose più elevato nella Parte 1 (Coorte B) procederà solo dopo che i dati sulla sicurezza ottenuti fino al Giorno 15 dopo la somministrazione sono stati valutati in cieco dall'SRC per la Coorte A. L'intervallo del Giorno 15 dopo la somministrazione per la valutazione della sicurezza può essere prorogato con l'approvazione dello sponsor o del designato dello sponsor. Per le restanti coorti SAD da B a F, i soggetti riceveranno il farmaco in studio attivo o placebo il giorno 1. I primi 2 soggetti sentinella di ciascuna coorte di dose riceveranno placebo o DR10624 (vale a dire, devono essere rappresentati sia il placebo che l'attivo). A 72 ore dalla somministrazione della dose a questi primi 2 soggetti, se il gruppo sentinella non mostra problemi di sicurezza o tollerabilità clinicamente significativi, può essere somministrata la dose ai restanti soggetti in quella coorte. La somministrazione del successivo livello di dose più elevato nella Parte 1 procederà solo dopo che i dati di sicurezza e i dati farmacocinetici disponibili ottenuti fino al giorno 15 dopo la somministrazione saranno stati valutati in cieco dall'SRC per ciascuna coorte di dose. L'intervallo del giorno 15 dopo la somministrazione per la valutazione della sicurezza può essere esteso con l'approvazione dello sponsor o del designato dello sponsor.
I campioni di sangue per le valutazioni PK saranno raccolti a: predose e 2, 4, 6, 24 (Giorno 2), 48 (Giorno 3), 72 (Giorno 4), 96 (Giorno 5), 120 (Giorno 6), 144 ( Giorno 7), 168 (Giorno 8), 240 (Giorno 11), 336 (Giorno 15), 504 (Giorno 22) e 672 ore (Giorno 29) post-dose. I campioni di sangue per valutare la glicemia a digiuno e il profilo lipidico saranno raccolti da tutti i soggetti a Screening, Check-in, Giorno 3, Giorno 8 e Giorno 29/EOS.
I campioni di siero di immunogenicità per la valutazione dello stato della valutazione del titolo anticorpale antifarmaco (ADA) del soggetto (ovvero, ADA-negativo o transitoriamente e persistentemente ADA-positivo e titolo ADA basso o alto) saranno raccolti da tutti i soggetti a: - Pre-dose il giorno 1, o alla risoluzione anticipata (se applicabile) e alle visite di follow-up nei giorni 8, 15 e 29. I tempi di campionamento del siero per la valutazione del titolo ADA saranno gli stessi per tutti i soggetti trattati con placebo o DR10624.
Nella Parte 1, i soggetti risiederanno all'interno della clinica dal giorno -1 fino alla dimissione il giorno 7 (144 ore dopo la somministrazione) e torneranno alla clinica nei giorni 8, 11, 15, 22 e 29 per le visite ambulatoriali. La durata dello studio nella Parte 1, escluso lo screening, è di circa 30 giorni.
Parte 2 (dose ascendente multipla) La parte 2 avrà 8 coorti, 12 soggetti ciascuna (10 attivi: 2 placebo) nella coorte H, I, J, K, L, M, N e O e un totale di circa 96 soggetti; Le coorti H e I arruoleranno soggetti sani o soggetti adulti leggermente obesi ma per il resto sani; Le coorti J, K e L arruoleranno soggetti leggermente obesi o obesi con caratteristiche di MetS; e le coorti M, N e O arruoleranno soggetti in sovrappeso o obesi con T2D. DR10624 verrà somministrato come iniezione SubQ nell'addome.
I livelli di dose pianificati per le coorti MAD sono presentati nella Tabella S1. Ulteriori livelli di dose provvisori possono essere aggiunti per i soggetti con MetS e T2D come valutato e approvato dall'SRC.
L'SRC formulerà la raccomandazione finale sulla dose iniziale, la frequenza di somministrazione e/o se procedere alla Parte 2. La somministrazione nella Parte 2 sarà consentita solo dopo che i dati di sicurezza in cieco saranno disponibili fino al Giorno 29/EOS dopo aver completato la somministrazione nell'ultimo soggetto nella Coorte D nella Parte 1 è stato valutato e approvato dalla SRC. Le coorti MAD possono essere eseguite in parallelo con le restanti coorti SAD. La dose iniziale provvisoria di DR10624 nella Parte 2, Coorte H sarà di circa 2-3 livelli di dose inferiore alla dose massima sicura testata dalla Parte 1 in corso. La dose massima di DR10624 nella Parte 2 non supererà la dose massima tollerata raggiunta nella Parte 1 (Tabella S1). La parte 2 consisterà in un periodo di screening (giorni da -28 a -2), check-in (giorno -1), un periodo di trattamento/follow-up (giorni da 1 a 50) e una visita EOS (giorno 50). I soggetti riceveranno il farmaco in studio attivo o placebo nei giorni 1, 8, 15 e 22 (ovvero, una volta alla settimana). Per la somministrazione del farmaco in studio nei giorni 1 e 22, i soggetti risiederanno all'interno della clinica nei giorni da -1 a 4 (72 ore dopo la somministrazione) e dalla sera del giorno 21 al giorno 25 (72 ore dopo la somministrazione). Per la somministrazione del farmaco in studio nei giorni 8 e 15, i soggetti riceveranno la dose durante le visite ambulatoriali e saranno domiciliati in clinica per un minimo di 12 ore dopo la dose per il monitoraggio della sicurezza e l'osservazione delle reazioni al sito di iniezione. Un pasto misto standard (470 kcal, ~66% di carboidrati, 18% di grassi e 16% di proteine) verrà servito a tutti i soggetti nelle coorti MAD circa 4 ore prima della somministrazione del giorno 1 e dopo la raccolta del campione PK il giorno 25.
I campioni di sangue seriali per l'analisi della PK a dose multipla di DR10624 saranno raccolti come segue:
- Giorno 1: predose e 2, 4, 6 (Giorno 1), 24 (Giorno 2), 48 (Giorno 3), 72 (Giorno 4), 96 (Giorno 5) e 120 (Giorno 6) e 144 (Giorno 7) ore dopo la somministrazione
- Giorno 22: predose e 2, 4, 6 (Giorno 22), 24 (Giorno 23), 48 (Giorno 24), 72 (Giorno 25), 96 (Giorno 26), 120 (Giorno 27), 144 (Giorno 28) , 168 (Giorno 29), 240 (Giorno 32), 336 (Giorno 36), 504 (Giorno 43) e 672 (Giorno 50) ore dopo la dose Ulteriori campioni di sangue pre-dose (valle) saranno raccolti il Giorno 8 (168 ore dopo la dose Giorno 1) e Giorno 15.
I campioni di sangue verranno raccolti nei seguenti punti temporali per valutare l'impatto di DR10624 sulla risposta PD postprandiale dopo un MMTT standard di 4 ore:
- I campioni di riferimento (-30, -15 e 1 minuto) per i biomarcatori PD (livelli di glucosio, peptide C, insulina e glucagone) saranno raccolti prima del pasto il giorno 1 e il giorno 25
- Campioni seriali per biomarcatori PD (livelli di glucosio, peptide C, insulina e glucagone) saranno raccolti dopo il pasto a 10, 15 e 30 minuti e a 1, 1,5, 2, 3 e 4 ore il giorno 1 e Giorno 25.
Nota: nelle coorti H e I, saranno valutati solo △AUC0-4h in glucosio e insulina.
Per il CGM di base, i soggetti con T2D saranno dotati di un sensore in cieco durante la fase di pre-randomizzazione di 7 giorni prima del check-in e fino al giorno 7. Ai soggetti sarà richiesto di continuare i 2 o più controlli raccomandati del glucometro al giorno che si esibiscono come standard di cura durante il periodo di rodaggio del CGM in cieco prima del Check-in. Ulteriori sensori in cieco configurati per registrare le concentrazioni di glucosio verranno montati il giorno 8 per il monitoraggio fino al giorno 21 e di nuovo il giorno 22 per il monitoraggio fino al giorno 35.
I campioni di sangue per valutare la glicemia a digiuno, l'insulina e il peptide C verranno raccolti da tutti i soggetti allo screening, al check-in, nei giorni 1, 2, 3, 4, 22, 23, 24 e 25 durante il periodo in clinica, e in tutte le visite ambulatoriali. I campioni di sangue per la valutazione del profilo lipidico a digiuno saranno raccolti da tutti i soggetti a Screening, Check-in, Giorno 8, Giorno 15, Giorno 25 e Giorno 50/EOS. Inoltre, i campioni di sangue per valutare HbA1c e glucagone saranno raccolti da soggetti con MetS e T2D al Check-in, al giorno 28 e al giorno 50/EOS.
Campioni di siero di immunogenicità per lo stato della valutazione ADA del soggetto (vale a dire, ADA-negativo o transitoriamente e persistentemente ADA-positivo e titolo ADA basso o alto) saranno raccolti da tutti i soggetti presso:
- Pre-dose nei giorni 1, 8, 15 e 22, o alla conclusione anticipata (se applicabile) e nelle visite di follow-up nei giorni 29, 36 e 50 Se gli ADA sono presenti al giorno 50, ai soggetti può essere chiesto di tornare per ulteriori raccolte di campioni fino a quando non si ottengono risultati negativi. I tempi di campionamento saranno gli stessi per tutti i soggetti trattati con placebo o DR10624.
Nella Parte 2, i soggetti risiederanno all'interno della clinica dal Giorno -1 fino alla dimissione del Giorno 4 (72 ore dopo la somministrazione) e torneranno alla clinica la sera del Giorno 21 fino alla dimissione del Giorno 25 (72 ore dopo la somministrazione del Giorno 22) . I soggetti torneranno alla clinica nei giorni 5, 6, 7, 8, 15, 26, 27, 28, 29, 32, 36, 43 e 50 per le visite ambulatoriali. La durata dello studio nella Parte 2, escluso lo screening, è di circa 51 giorni. Sulla base dell'emivita osservata di DR10624 nella porzione SAD (Parte 1) dello studio, si prenderanno in considerazione l'estensione del dosaggio MAD oltre le 4 settimane e/o l'adozione di un disegno adattivo.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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Canterbury
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Christchurch, Canterbury, Nuova Zelanda, 8011
- New Zealand Clinical Research
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Ogni soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato in questo studio:
- Il soggetto è considerato dallo sperimentatore in buona salute generale come determinato dall'anamnesi, dai risultati dei test di laboratorio clinici, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni e dai risultati dell'esame fisico allo Screening.
I soggetti di sesso femminile (eterosessuali, in età fertile, non gravide, che non cercano una gravidanza e non allattano) possono partecipare se acconsentono all'astinenza totale dai rapporti eterosessuali o all'uso di un metodo di controllo delle nascite altamente efficace elencato di seguito, dallo screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose dello studio. Metodi contraccettivi altamente efficaci accettabili per l'uso in questo studio includono:
- Impianto contraccettivo (p. es., Jadelle)
- Dispositivo intrauterino (IUD) contenente rame o levonorgestrel (p. es., Mirena)
- Sterilizzazione maschile (vasectomia)
- La sterilizzazione femminile (p. es., mediante legatura bilaterale delle tube ['legatura di tubi'] o isterectomia) è necessaria un secondo metodo contraccettivo non ormonale (di barriera) se si utilizza una forma di controllo delle nascite ormonale dipendente dall'utilizzatore:
- Contraccettivo iniettabile (p. es., Depo Provera)
- Pillola contraccettiva orale (pillola ormonale combinata o pillola a base di solo progestinico)
- Anello contraccettivo vaginale (p. es., NuvaRing)
I metodi barriera di controllo delle nascite accettabili per questo studio includono:
- Preservativo maschile
- Preservativo femminile
- Diaframma femminile Si prega di notare che i metodi di barriera da soli NON sono metodi altamente efficaci di controllo delle nascite. Le donne in età fertile devono avere test di gravidanza negativi allo screening e al momento del ricovero. I soggetti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovuli durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose. Donne in postmenopausa (amenorrea legata all'età per ≥12 mesi consecutivi e aumento dell'ormone follicolo-stimolante [FSH] ≥40 mIU/mL) o che sono state sottoposte a sterilizzazione permanente (isterectomia, salpingectomia totale bilaterale e ovariectomia bilaterale [più di 3 mesi precedente]) non hanno bisogno di utilizzare alcun metodo contraccettivo.
I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile possono partecipare se sottoposti a vasectomizzazione o se accettano l'astinenza totale dai rapporti eterosessuali, dallo screening fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose dello studio o l'uso di un metodo efficace di controllo delle nascite elencato sopra, dallo Screening fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose dello studio.
I partecipanti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose dello studio.
- Il soggetto si impegna a rispettare tutti i requisiti del protocollo.
- Il soggetto è in grado di fornire il consenso informato scritto. Criteri di inclusione aggiuntivi per soggetti sani o soggetti adulti lievemente obesi ma per il resto sani nella Parte 1, Coorti A, B, C, D, E e F: il soggetto è maschio o femmina di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi. Il soggetto ha un peso corporeo ≥50 kg allo Screening e un BMI da 18 a 32 kg/m2, inclusi, allo Screening. Ulteriori criteri di inclusione per soggetti adulti lievemente obesi ma per il resto sani nella Parte 2,
Coorti H e I:
- Il soggetto è maschio o femmina dai 18 ai 60 anni compresi.
- Il soggetto ha un peso corporeo ≥50 kg (≥45 kg solo per le femmine cinesi) allo Screening e un BMI compreso tra 28 e 32 kg/m2, inclusi, allo Screening.
- Il soggetto non ha una diagnosi accertata di T2D.
- Il soggetto ha una normale tolleranza al glucosio (glicemia a digiuno inferiore a 5,6 mmol/L e/o tolleranza al glucosio postprandiale a 2 ore inferiore a 7,8 mmol/L), non ha uno stato di prediabete (alterata glicemia a digiuno [≥5,6 e <6,9 mmol/L) L] o ridotta tolleranza al glucosio [≥7,8 e <11,1 mmol/L]) e ha HbA1c ≤5,8%.
Ulteriori criteri di inclusione per soggetti lievemente obesi o obesi con caratteristiche di MetS in
Parte 1, Coorte G e Parte 2, Coorti J, K e L:
Il soggetto è maschio o femmina dai 18 ai 60 anni compresi. Il soggetto ha un peso corporeo ≥50 kg (≥45 kg solo per le femmine cinesi) allo Screening e un BMI compreso tra 30 e 40 kg/m2, inclusi, allo Screening.
Il soggetto ha la MetS definita come presenza di 3 dei seguenti criteri:
- Circonferenza vita >90 cm (uomini), >80 cm (donne)
- Trigliceridi ≥1,7 mmol/L, o su Rx (trattamento farmacologico)
- Colesterolo lipoproteico ad alta densità <1,03 mmol/L (uomini), <1,3 mmol/L donne, o su Rx (trattamento farmacologico)
- Pressione arteriosa sistolica (PA) ≥130 mm Hg o pressione arteriosa diastolica ≥85 mm Hg, o con dosi stabili/di trattamento di farmaci antipertensivi
- Glicemia plasmatica a digiuno ≥5,6 mmol/L o dosi stabili/di trattamento di farmaci antidiabetici
Ulteriori criteri di inclusione per soggetti in sovrappeso o obesi con T2D nella Parte 2, Coorti M, N e O:
- Il soggetto è maschio o femmina dai 18 ai 60 anni compresi.
- Il soggetto ha una diagnosi accertata di T2D di almeno 3 mesi di durata allo Screening.
- Il soggetto ha un peso corporeo ≥50 kg (≥45 kg solo per le femmine cinesi) allo Screening e un BMI compreso tra 25 e 40 kg/m2, inclusi, allo Screening.
- Il soggetto ha il diabete di tipo 2 gestito modificando lo stile di vita (solo dieta ed esercizio fisico) o assume una dose giornaliera stabile di metformina di almeno 1000 mg (1 g) per ≥12 settimane senza l'uso di altri farmaci antidiabetici per > 3 mesi prima dello screening e mantiene la dose fino alla fine dello studio.
- Il soggetto ha un HbA1c ≥53 mmol/mol (7,0%) e ≤80 mmol/mol (9,5%) allo Screening.
- Il soggetto ha almeno 120 ore (equivalenti a 5 giorni) di dati CGM disponibili in cieco al Check-in ed ha eseguito una media di almeno 2 controlli del glucometro al giorno durante la fase di screening.
Criteri di esclusione:
I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:
- Il soggetto ha un risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo del virus dell'epatite C o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 o 2 allo screening.
- - Il soggetto ha una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide, o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2, o con uno screening della calcitonina ≥50 ng/L.
- - Il soggetto ha una storia di pancreatite cronica o episodio di pancreatite acuta entro 3 mesi dallo screening.
- Il soggetto ha utilizzato qualsiasi prescrizione (esclusi contraccettivi ormonali, metformina per soggetti con T2D e dosi stabili/di trattamento di antipertensivi e/o lipidi per almeno 3 mesi, o farmaci antidiabetici per soggetti con caratteristiche di MetS), o oltre il -farmaci da banco (tranne il paracetamolo [fino a 2 g al giorno]), inclusi integratori a base di erbe o nutrizionali, entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
- Il soggetto ha consumato pompelmo o succo di pompelmo, arancia di Siviglia o prodotti contenenti arancia di Siviglia (es. marmellata) o prodotti contenenti alcol, caffeina o xantina nelle 48 ore precedenti la somministrazione e durante il periodo di confinamento dello studio.
- Il soggetto ha consumato alcol nelle 48 ore precedenti la somministrazione e le visite ambulatoriali o durante il periodo di confinamento.
- Il soggetto è un fumatore o ha fatto uso di tabacco, nicotina o prodotti contenenti nicotina (p. es., tabacco da fiuto, cerotti alla nicotina, gomme da masticare alla nicotina, sigarette finte o inalatori) dall'inizio del periodo di reclusione fino a dopo l'EOS.
- Il soggetto ha una storia di abuso di alcol o tossicodipendenza nell'ultimo anno o consumo eccessivo di alcol (assunzione regolare di alcol >21 unità a settimana per i soggetti di sesso maschile e >14 unità di alcol a settimana per le donne) (1 unità è pari a circa ½ pinta [200 ml] di birra, 1 bicchiere piccolo [100 ml] di vino o 1 misurino [25 ml] di alcolici) o uso di alcol 48 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
- - Il soggetto ha un risultato positivo al test per droghe d'abuso, alcol o cotinina (che indica il fumo corrente attivo) allo Screening o prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
- - Il soggetto è coinvolto in attività faticose o sport di contatto entro 48 ore prima del ricovero e per la durata dello studio.
- - Il soggetto ha donato sangue o emoderivati >450 ml entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
- Il soggetto ha colesterolo totale >10,3 mmol/L o trigliceridi >4,5 mmol/L allo Screening.
- Il soggetto ha una storia clinicamente significativa o la presenza di risultati ECG come determinato dallo sperimentatore allo screening e al check-in, incluso uno dei seguenti:
- Ritmo sinusale anormale (frequenza cardiaca inferiore a 45 bpm e superiore a 100 bpm)
- Fattori di rischio per torsioni di punta (p. es., insufficienza cardiaca, cardiomiopatia o anamnesi familiare di sindrome del QT lungo)
- Sindrome del nodo del seno, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, infarto del miocardio, congestione polmonare, aritmia cardiaca, prolungamento dell'intervallo QT o anomalie della conduzione
- Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec (soggetti di sesso maschile) o >470 msec (soggetti di sesso femminile)
- Intervallo QRS >110 ms
- Intervallo PR <120 o >220 msec Nel caso in cui un valore sia al di fuori dell'intervallo di riferimento, ciò sarà confermato da 2 ulteriori misurazioni ripetute, che verranno quindi calcolate come media del valore originale e delle 2 misurazioni ripetute.
- Sincopi ripetute o frequenti o episodi vasovagali
- Ipertensione, angina, bradicardia (se valutata come clinicamente significativa dallo sperimentatore) o gravi disturbi circolatori arteriosi periferici
- - Il soggetto ha una storia di allergie rilevanti a farmaci e/o alimenti (ovvero, allergia al DR10624 o agli eccipienti, o qualsiasi allergia alimentare significativa che potrebbe precludere una dieta standard nell'unità clinica).
- Il soggetto ha una storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche.
- Il soggetto ha sperimentato una perdita di peso corporeo >5% negli ultimi 2 mesi allo Screening.
- Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
- Il soggetto ha un test positivo per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Un test positivo dell'antigene rapido (RAT), l'amplificazione dell'acido nucleico isotermico o il test della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) della reazione a catena della polimerasi (PCR) durante lo screening o al momento del ricovero è accettabile a condizione che il partecipante abbia una precedente infezione da COVID-19 nota ≥3 settimane prima della somministrazione, si è ripreso ed è ora asintomatico.
- Il soggetto ha ricevuto il farmaco in studio in un altro studio sperimentale entro 30 giorni dalla somministrazione.
- Secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto non è idoneo per l'ingresso nello studio.
Ulteriori criteri di esclusione per soggetti in sovrappeso o obesi con T2D nella Parte 2, Coorti M, N e O:
- - Il soggetto ha una storia di grave ipoglicemia entro 6 mesi dallo screening (Nota: il soggetto potrebbe aver assunto insulina o sulfoniluree).
- Il soggetto ha un FPG <5,6 mmol/L o >14,4 mmol/L allo Screening; Sarà consentita 1 misurazione ripetuta.
- Il soggetto ha una reazione cutanea da adesivo che precluderebbe CGM durante lo studio.
- Il soggetto necessita di corticosteroidi inalatori sistemici o giornalieri negli ultimi 6 mesi (il trattamento intermittente con corticosteroidi inalatori non esclude i soggetti dall'arruolamento).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Dose ascendente singola：Parte 1：DR10624
Dosi crescenti di DR10624 per iniezione somministrate per via sottocutanea in partecipanti sani o partecipanti obesi ma per il resto sani
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somministrato tramite iniezione sottocutanea
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Comparatore placebo: Dose singola ascendente：Parte 1：placebo
Dosi crescenti di placebo per iniezione somministrate per via sottocutanea in partecipanti sani o partecipanti obesi ma per il resto sani
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somministrato tramite iniezione sottocutanea
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Sperimentale: Dose ascendente multipla：Parte 2：DR10624
Dosi crescenti di DR10624 per iniezione somministrate per via sottocutanea in soggetti adulti obesi con ipertrigliceridemia moderata
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somministrato tramite iniezione sottocutanea
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Comparatore placebo: Dose ascendente multipla：Parte 2：placebo
Dosi crescenti di placebo per iniezione somministrate per via sottocutanea in soggetti adulti obesi con moderata ipertrigliceridemia
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somministrato tramite iniezione sottocutanea
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con uno o più eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), eventi avversi gravi (SAE) ed eventi avversi di particolare interesse (AESI).
Lasso di tempo: basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Numero di partecipanti con uno o più TEAE, SAE e AESI.
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basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Area sotto la curva della concentrazione sierica rispetto al tempo (AUC)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Area sotto la curva della concentrazione sierica rispetto al tempo (AUC)
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basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Concentrazione sierica massima osservata (Cmax)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Concentrazione sierica massima osservata (Cmax)
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basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica osservata (Tmax)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica osservata (Tmax)
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basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Emivita di eliminazione terminale (t1/2)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Emivita di eliminazione terminale (t1/2)
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basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Tempo medio di residenza (MRT)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Tempo medio di residenza (MRT)
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basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Clearance apparente dopo somministrazione extravascolare (CL/F)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Clearance apparente dopo somministrazione extravascolare (CL/F)
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basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Volume apparente di distribuzione durante la fase di eliminazione terminale dopo somministrazione extravascolare (Vz/F)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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Volume apparente di distribuzione durante la fase di eliminazione terminale dopo somministrazione extravascolare (Vz/F)
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basale fino al giorno 29 (parte 1) o al giorno 106 (parte 2)
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AUC dal tempo 0 al tempo dell'intervallo tra le somministrazioni (AUC0-t)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 106 (parte 2)
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AUC dal tempo 0 al tempo dell'intervallo tra le somministrazioni (AUC0-t)
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basale fino al giorno 106 (parte 2)
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Rapporto di accumulo (AR)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 106 (parte 2)
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Rapporto di accumulo (AR)
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basale fino al giorno 106 (parte 2)
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Concentrazioni predosate (Ctrough)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 106 (parte 2)
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Concentrazioni predosate (Ctrough)
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basale fino al giorno 106 (parte 2)
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variazione del peso corporeo
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione del peso corporeo
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basale fino al giorno 85
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alterazione dell'adiponectina
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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alterazione dell'adiponectina
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basale fino al giorno 85
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variazione del BMI
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione del BMI
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basale fino al giorno 85
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variazione della circonferenza della vita
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione della circonferenza della vita
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basale fino al giorno 85
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alterazione del profilo lipidico a digiuno
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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alterazione del profilo lipidico a digiuno
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basale fino al giorno 85
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variazione della glicemia plasmatica a digiuno (FPG)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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cambio di FPG
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basale fino al giorno 85
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cambiamento di HbA1c
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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cambiamento di HbA1c
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basale fino al giorno 85
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variazione del peptide C
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione del peptide C
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basale fino al giorno 85
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variazione dell'insulina a digiuno
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione dell'insulina a digiuno
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basale fino al giorno 85
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variazione del glucagone
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione del glucagone
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basale fino al giorno 85
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variazione dell'indice di valutazione del modello omeostatico della resistenza all'insulina (HOMA-IR) e dell'indice di valutazione del modello omeostatico della funzione delle cellule beta (HOMA-B)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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cambiamento in HOMA-IR e HOMA-B
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basale fino al giorno 85
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variazione del livello glicemico nell'area parziale rispetto alla curva del tempo dal tempo 0 a 4 ore (△AUC0-4h)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione dei livelli di glucosio nell'area parziale rispetto alla curva del tempo dal tempo 0 a 4 ore (△AUC0-4h)
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basale fino al giorno 85
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variazione del livello di insulina dell'area parziale rispetto alla curva del tempo dal tempo 0 a 4 ore (△AUC0-4h)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione dei livelli di insulina dell'area parziale rispetto alla curva del tempo dal tempo 0 a 4 ore (△AUC0-4h)
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basale fino al giorno 85
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variazione del livello del peptide C nell'area parziale rispetto alla curva del tempo dal tempo 0 a 4 ore (△AUC0-4h)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione dei livelli di peptide C dell'area parziale rispetto alla curva del tempo dal tempo 0 a 4 ore (△AUC0-4h)
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basale fino al giorno 85
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variazione del livello di glucagone nell'area parziale rispetto alla curva del tempo dal tempo 0 a 4 ore (△AUC0-4h)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione dei livelli di glucagone nell'area parziale rispetto alla curva del tempo dal tempo 0 a 4 ore (△AUC0-4h)
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basale fino al giorno 85
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variazione della percentuale di tempo trascorso dalla glicemia nell'intervallo target da 3,9 a 10 mmol/L (TIR), tempo al di sopra dell'intervallo target (TAR), tempo al di sotto dell'intervallo target (TBR), glicemia media nelle 24 ore e variabilità del glucosio
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione di TIR, TAR, TBR, glicemia media delle 24 ore e variabilità glicemica
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basale fino al giorno 85
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variazione della frazione grassa epatica misurata mediante risonanza magnetica-frazione grassa densità protonica (MRI-PDFF) nella parte 2
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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variazione della frazione grassa epatica misurata mediante MRI-PDFF nella parte 2
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basale fino al giorno 85
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Variazione della rigidità epatica mediante FibroScan in soggetti con grasso epatico basale di almeno l'8%
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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Variazione della rigidità epatica mediante FibroScan in soggetti con grasso epatico basale di almeno l'8%
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basale fino al giorno 85
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Modifica dei parametri di funzionalità epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina (ALP) e gamma-glutamiltransferasi (GGT))
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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Modifica della funzionalità epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina (ALP) e gamma-glutamiltransferasi (GGT))
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basale fino al giorno 85
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Variazione del punteggio di fibrosi 4 (FIB-4) e del punteggio di fibrosi della steatosi epatica non alcolica (NFS)
Lasso di tempo: basale fino al giorno 85
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Modifica in FIB-4 e NFS
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basale fino al giorno 85
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di eventi ipoglicemici a settimana
Lasso di tempo: 24 mesi
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Tasso di eventi ipoglicemici a settimana (tassi di eventi complessivi e notturni) in soggetti T2D al basale e dopo dosi multiple di SubQ di DR10624
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24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Cattedra di studio: Yanshan Huang, PhD, Zhejiang Doer Biologics Co., Ltd.
- Direttore dello studio: Junfang Xu, MD, Huadong Medicine Co., Ltd.
- Investigatore principale: Alexandra Cole, DHPharm, New Zealand Clinical Research (NZCR)
- Direttore dello studio: Yongliang Fang, PhD, Zhejiang Doer Biologics Co., Ltd.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- DR10624-101
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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