Фаза 1, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики однократных и многократно возрастающих подкожных доз DR10624
DR10624 представляет собой триагонист слитого белка Fc со сбалансированной агонизирующей активностью GLP-1R/GCGR/FGF21R, которые дополняют друг друга в регулировании уровня глюкозы в крови и массы тела. Агонизирующая активность GLP-1R снижает уровень глюкозы в крови, агонизирующая активность GCGR снижает массу тела за счет увеличения потребления энергии, а агонизирующая активность FGF21R снижает уровень глюкозы в крови и содержание липидов. Разработка DR10624 направлена на удовлетворение неудовлетворенной медицинской потребности: снижение уровня глюкозы в крови и массы тела у пациентов с СД2 с высоким запасом прочности. Также рассматриваются дополнительные показания, такие как ожирение и НАСГ.
Цели запланированного клинического исследования будут заключаться в оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики (ФД) одно- и многократно возрастающих доз DR10624 посредством инъекции SubQ в рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании. Дизайн и выбор исследуемой популяции запланированного первого клинического исследования на людях (FIH) фазы 1 основаны на необходимости обеспечения начальной безопасности, переносимости, фармакокинетических и фармакокинетических результатов DR10624 для будущих клинических исследований. Анализ концентраций в сыворотке из этого исследования позволит охарактеризовать фармакокинетику однократной и многократной дозы DR10624 и поможет уточнить стратегию дозирования для последующих исследований многократных доз фазы 2.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 1, первое у человека (FIH), предназначенное для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакокинетики однократных и многократно возрастающих доз SubQ DR10624. Исследование будет проводиться в 2 последовательных частях: часть SAD у здоровых субъектов или с легким ожирением, но в остальном здоровых взрослых субъектов (часть 1) и MAD часть у здоровых субъектов или с легким ожирением, но в остальном здоровых взрослых субъектов, у субъектов с легким ожирением или с ожирением. с признаками метаболического синдрома, а также у субъектов с избыточным весом или ожирением с СД2 (часть 2). Часть 1 также будет включать когорту субъектов с легким ожирением или ожирением с признаками метаболического синдрома, которые получат однократную дозу DR10624 в оптимальной терапевтической дозе, указанной в части 1.
Субъекты, отвечающие критериям включения в исследование, будут отнесены к когорте с текущей дозой и случайным образом распределены для получения DR10624 или плацебо (носитель). Все дозы DR10624 или плацебо будут вводиться в виде инъекции SubQ в брюшную полость. Данные по безопасности для каждой когорты доз будут рассматриваться комитетом по обзору безопасности (SRC) вслепую перед переходом к следующей когорте с более высокой дозой и/или перед переходом к Части 2. Спонсор формирует внутренний SRC для слепого обзора данные о безопасности для каждого субъекта и всей когорты и даст рекомендацию о переходе к следующему уровню дозы и/или переходу к Части 2. SRC будет состоять из следующих лиц: медицинский работник спонсора или назначенное им лицо, представитель спонсора представитель клинической фармакологии или назначенное лицо (если применимо), статистик исследования спонсора или назначенное лицо (если применимо), исследователь, лечащие врачи (если применимо), медицинский наблюдатель и другие соответствующие функции, назначенные председателем SRC, назначенные Спонсор. Координатор может организовывать и регистрировать решения SRC (член без права голоса). Дозирование в следующей когорте с более высокой дозой и/или дозирование в Части 2 будет разрешено только после того, как ослепленный SRC подтвердит, что это безопасно, а спонсор или назначенное лицо предоставит исследователю письменное/электронное подтверждение. Оценки исследования (например, нежелательные явления [НЯ], результаты клинических лабораторных тестов, показатели показателей жизнедеятельности и результаты электрокардиограммы в 12 отведениях [ЭКГ]) будут использоваться для оценки безопасности и переносимости данного уровня дозы. Доступные слепые ФК-данные также будут анализироваться одновременно со слепыми данными по безопасности для каждой когорты, а временные точки выборки ФК и другие элементы графика оценок для последующих когорт могут быть скорректированы по мере необходимости на основе обзора SRC.
Часть 1 (однократно возрастающая доза) Часть 1 будет включать 6 когорт и приблизительно 44 здоровых субъекта или взрослых субъектов с легким ожирением, но в остальном здоровых; 4 субъекта в когорте A (все активные), по 8 субъектов в каждом (6 активных: 2 плацебо) в когортах B, C, D, E и F; и дополнительная когорта G примерно из 12 субъектов с легким ожирением или ожирением с признаками метаболического синдрома (10 активных: 2 плацебо). Начальная доза DR10624 в Части 1 будет составлять 0,5 мг SubQ. Планируется, что предварительные дозы в когортах B, C, D, E и F составят 1,5, 4,5, 12,5, 25 и 50 мг SubQ соответственно, а окончательные дозы для каждой когорты будут определены SRC после полного обзора данные предыдущей когорты. В когорте G субъекты с легким ожирением или ожирением с признаками метаболического синдрома получат однократную дозу DR10624 в оптимальной терапевтической дозе, определенной SRC в части 1. Уровни доз могут быть скорректированы SRC.
Часть 1 будет состоять из периода скрининга (дни с -28 по -2), регистрации (день -1), периода лечения/последующего наблюдения (дни с 1 по 29) и окончания исследования (EOS). посещение (День 29).
Субъекты в когорте А получат активный исследуемый препарат в День 1. Одному контрольному субъекту сначала введут дозу DR10624. Через 72 часа после того, как этот субъект получил дозу, если у контрольного субъекта не наблюдается значительных проблем с безопасностью или переносимостью, дозу можно ввести оставшимся 3 субъектам в этой когорте.
Введение следующего более высокого уровня дозы в Части 1 (Когорта B) будет продолжено только после того, как данные о безопасности, полученные в течение 15-го дня после дозирования, будут оценены SRC слепым методом для когорты A. Интервал 15-го дня после дозирования для оценки безопасности может быть продлен с одобрения спонсора или представителя спонсора. В остальных когортах SAD от B до F субъекты будут получать активное лекарство или плацебо в день 1. Первые 2 контрольных субъекта из каждой когорты доз получат либо плацебо, либо DR10624 (т. е. должны быть представлены как плацебо, так и активный препарат). Через 72 часа после введения дозы этим первым двум субъектам, если контрольная группа не проявляет клинически значимых проблем с безопасностью или переносимостью, дозу можно ввести оставшимся субъектам в этой группе. Введение следующего более высокого уровня дозы в Части 1 будет продолжено только после того, как данные по безопасности и имеющиеся данные о фармакокинетике, полученные до 15-го дня после дозирования, будут оценены SRC слепым методом для каждой когорты доз. Интервал 15-й день после дозирования для оценки безопасности может быть продлен с одобрения спонсора или уполномоченного спонсора.
Образцы крови для оценки фармакокинетики будут собираться в: до введения дозы и на 2, 4, 6, 24 (день 2), 48 (день 3), 72 (день 4), 96 (день 5), 120 (день 6), 144 (день 4). День 7), 168 (день 8), 240 (день 11), 336 (день 15), 504 (день 22) и 672 часа (день 29) после введения дозы. Образцы крови для оценки уровня глюкозы натощак и профиля липидов будут собираться у всех субъектов во время скрининга, регистрации, дня 3, дня 8 и дня 29/EOS.
Образцы сыворотки иммуногенности для определения статуса титра антилекарственных антител (ADA) субъекта (т. е. ADA-отрицательный или временно и постоянно ADA-положительный, а также низкий или высокий титр ADA) будут собираться у всех субъектов в: - до введения дозы в 1-й день или при досрочном прекращении (если применимо) и при контрольных визитах в дни 8, 15 и 29. Временные точки отбора проб сыворотки для оценки титра ADA будут одинаковыми для всех субъектов, получавших либо плацебо, либо DR10624.
В части 1 субъекты будут проживать в клинике с -1 дня до выписки на 7 день (через 144 часа после введения дозы) и возвращаться в клинику на 8, 11, 15, 22 и 29 дни для амбулаторных посещений. Продолжительность исследования в части 1, исключая скрининг, составляет примерно 30 дней.
Часть 2 (многократно возрастающая доза) Часть 2 будет включать 8 когорт, по 12 субъектов в каждой (10 активных: 2 плацебо) в когортах H, I, J, K, L, M, N и O, всего около 96 человек. предметы; В когорты H и I будут включены здоровые субъекты или взрослые лица с легким ожирением, но в остальном здоровые; Когорты J, K и L будут включать субъектов с легким ожирением или ожирением с признаками метаболического синдрома; а в когорты M, N и O будут включены субъекты с избыточным весом или ожирением, страдающие СД2. DR10624 будет вводиться в виде инъекции SubQ в брюшную полость.
Запланированные уровни доз для когорт MAD представлены в таблице S1. Дополнительные промежуточные уровни доз могут быть добавлены для субъектов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа по оценке и одобрению SRC.
SRC даст окончательную рекомендацию по начальной дозе, частоте дозирования и/или следует ли переходить к части 2. Дозирование в части 2 будет разрешено только после слепых данных по безопасности до 29-го дня/EOS после завершения дозирования в последнем субъект в когорте D в Части 1 был оценен и одобрен SRC. Когорты MAD могут работать параллельно с остальными когортами SAD. Предварительная начальная доза DR10624 в части 2, когорта H, будет примерно на 2–3 уровня ниже, чем максимальная испытанная безопасная доза из продолжающейся части 1. Самая высокая доза DR10624 в части 2 не будет превышать максимально переносимую дозу, достигнутую в части 1 (таблица S1). Часть 2 будет состоять из периода скрининга (дни с -28 по -2), регистрации (день -1), периода лечения/последующего наблюдения (дни с 1 по 50) и визита EOS (день 50). Субъекты будут получать активное или плацебо исследуемое лекарство в дни 1, 8, 15 и 22 (т.е. один раз в неделю). Для введения исследуемого препарата в дни 1 и 22 субъекты будут проживать в клинике в дни с -1 по 4 (72 часа после введения дозы) и с вечера дня 21 до дня 25 (72 часа после введения дозы). Для введения исследуемого препарата в дни 8 и 15 субъекты будут получать дозу во время амбулаторных посещений и будут находиться в клинике в течение как минимум 12 часов после введения дозы для мониторинга безопасности и наблюдения за реакциями в месте инъекции. Стандартный смешанный прием пищи (470 ккал, ~ 66 % углеводов, 18 % жира и 16 % белка) будет подаваться всем субъектам в когортах MAD примерно за 4 часа до введения дозы в День 1 и после сбора проб ФК в День 25.
Серийные образцы крови для анализа многократных доз ПК DR10624 будут собираться следующим образом:
- День 1: передозировка и 2, 4, 6 (день 1), 24 (день 2), 48 (день 3), 72 (день 4), 96 (день 5), 120 (день 6) и 144 (день 7) часов после приема
- День 22: передозировка и 2, 4, 6 (день 22), 24 (день 23), 48 (день 24), 72 (день 25), 96 (день 26), 120 (день 27), 144 (день 28) , 168 (день 29), 240 (день 32), 336 (день 36), 504 (день 43) и 672 (день 50) часов после введения дозы. День 1) и День 15.
Образцы крови будут собираться в следующие моменты времени для оценки влияния DR10624 на постпрандиальную реакцию на ПД после стандартного 4-часового ММТТ:
- Исходные образцы (-30, -15 и 1 минута) для биомаркеров БП (уровни глюкозы, С-пептида, инсулина и глюкагона) будут собираться перед едой в День 1 и День 25.
- Серийные образцы биомаркеров БП (уровни глюкозы, С-пептида, инсулина и глюкагона) будут собираться после еды через 10, 15 и 30 минут, а также через 1, 1,5, 2, 3 и 4 часа в День 1 и День 25.
Примечание. В когортах H и I будет оцениваться только △AUC0-4h по глюкозе и инсулину.
Для исходного CGM субъектам с СД2 будет оснащен слепым датчиком в течение 7-дневной фазы предварительной рандомизации до регистрации и до 7-го дня. Субъекты должны будут продолжать рекомендуемые 2 или более проверок глюкометра в день. которые они выполняют в качестве стандартной медицинской помощи в течение слепого вводного периода CGM перед регистрацией. Дополнительные слепые датчики, настроенные для регистрации концентрации глюкозы, будут установлены на 8-й день для мониторинга до 21-го дня и снова на 22-й день для мониторинга до 35-го дня.
Образцы крови для оценки уровня глюкозы, инсулина и С-пептида натощак будут собираться у всех субъектов при скрининге, регистрации, в дни 1, 2, 3, 4, 22, 23, 24 и 25 в течение клинического периода. и при всех амбулаторных посещениях. Образцы крови для оценки профиля липидов натощак будут собираться у всех субъектов на скрининге, регистрации, 8-м, 15-м, 25-м и 50-м днях/EOS. Кроме того, образцы крови для оценки HbA1c и глюкагона будут собираться у субъектов с МетС и СД2 при регистрации, на 28-й день и на 50-й день/EOS.
Образцы сыворотки иммуногенности для оценки статуса ADA субъекта (т. е. ADA-отрицательный или временно и постоянно ADA-положительный и низкий или высокий титр ADA) будут собираться у всех субъектов в:
- Предварительная доза в дни 1, 8, 15 и 22 или при досрочном прекращении (если применимо) и при последующих визитах в дни 29, 36 и 50. Если ADA присутствуют на 50 день, субъектов можно попросить вернуться для дополнительных отбор образцов до получения отрицательных результатов. Точки времени отбора проб будут одинаковыми для всех субъектов, получавших либо плацебо, либо DR10624.
В Части 2 субъекты будут проживать в клинике со дня -1 до выписки на 4-й день (72 часа после введения дозы) и вернутся в клинику вечером 21-го дня до выписки на 25-й день (72 часа после введения дозы на 22-й день). . Субъекты вернутся в клинику на 5, 6, 7, 8, 15, 26, 27, 28, 29, 32, 36, 43 и 50 дни для амбулаторных посещений. Продолжительность исследования в Части 2, исключая скрининг, составляет приблизительно 51 день. Основываясь на наблюдаемом периоде полураспада DR10624 в части SAD (часть 1) исследования, будут рассмотрены возможности продления дозирования MAD за пределы 4 недель и/или принятия адаптивного дизайна.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Canterbury
-
Christchurch, Canterbury, Новая Зеландия, 8011
- New Zealand Clinical Research
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Каждый субъект должен соответствовать всем следующим критериям, чтобы быть зачисленным в это исследование:
- Исследователь считает, что у субъекта хорошее общее состояние здоровья, что подтверждается историей болезни, результатами клинических лабораторных анализов, измерениями основных показателей жизнедеятельности, результатами ЭКГ в 12 отведениях и результатами медицинского осмотра при скрининге.
Субъекты женского пола (гетеросексуально активные, способные к деторождению, не беременные, не пытающиеся забеременеть и не кормящие грудью) имеют право участвовать, если они согласны на полное воздержание от гетеросексуальных контактов или использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью, указанного ниже, от скрининга до истечения не менее 30 дней после последней исследуемой дозы. К высокоэффективным методам контрацепции, приемлемым для использования в данном исследовании, относятся:
- Имплантат контрацептива (например, Jadelle)
- Внутриматочная спираль (ВМС), содержащая либо медь, либо левоноргестрел (например, Мирена)
- Мужская стерилизация (вазэктомия)
- Женская стерилизация (например, двусторонняя перевязка маточных труб [«перевязывание труб»] или гистерэктомия) второй негормональный (барьерный) метод контрацепции требуется, если используется зависимая от пользователя гормональная форма контроля над рождаемостью:
- Инъекционные контрацептивы (например, Депо Провера)
- Оральные противозачаточные таблетки (комбинированные гормональные таблетки или таблетки, содержащие только прогестаген)
- Вагинальное противозачаточное кольцо (например, НоваРинг)
Барьерные методы контроля над рождаемостью, приемлемые для данного исследования, включают:
- Мужской презерватив
- Женский презерватив
- Женская диафрагма Обратите внимание, что барьерные методы сами по себе НЕ являются высокоэффективными методами контроля над рождаемостью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательные тесты на беременность при скрининге и при поступлении. Субъекты женского пола должны воздерживаться от донорства яйцеклеток на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после последней дозы. Женщины в постменопаузе (возрастная аменорея в течение ≥12 месяцев подряд и повышение уровня фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] ≥40 мМЕ/мл) или подвергшиеся постоянной стерилизации (гистерэктомия, тотальная двусторонняя сальпингэктомия и двусторонняя овариэктомия [более 3 мес. ранее]) не нужно использовать какие-либо методы контрацепции.
Субъекты мужского пола с партнершами-женщинами, способными к деторождению, имеют право на участие, если они подверглись вазэктомии или согласились на полное воздержание от гетеросексуальных контактов, от скрининга до истечения как минимум 90 дней после последней исследуемой дозы или использования перечисленного эффективного метода контроля над рождаемостью. выше, от скрининга до истечения как минимум 90 дней после последней исследуемой дозы.
Участники мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы на протяжении всего исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследования.
- Субъект соглашается соблюдать все требования протокола.
- Субъект может дать письменное информированное согласие. Дополнительные критерии включения для здоровых субъектов или слегка страдающих ожирением, но в остальном здоровых взрослых субъектов в части 1, когорты A, B, C, D, E и F: Субъектом является мужчина или женщина в возрасте от 18 до 55 лет включительно. Субъект имеет массу тела ≥50 кг на скрининге и ИМТ от 18 до 32 кг/м2 включительно на скрининге. Дополнительные критерии включения взрослых субъектов с легким ожирением, но в остальном здоровых, в Часть 2,
Когорты H и I:
- Субъектом является мужчина или женщина в возрасте от 18 до 60 лет включительно.
- Субъект имеет массу тела ≥50 кг (≥45 кг только для китайских женщин) на скрининге и ИМТ от 28 до 32 кг/м2 включительно на скрининге.
- У субъекта нет установленного диагноза СД2.
- Субъект имеет нормальную толерантность к глюкозе (глюкоза натощак менее 5,6 ммоль/л и/или толерантность к глюкозе через 2 часа после приема пищи менее 7,8 ммоль/л), не имеет предиабетического статуса (нарушение уровня глюкозы натощак [≥5,6 и <6,9 ммоль/л). L] или нарушенная толерантность к глюкозе [≥7,8 и <11,1 ммоль/л]), а HbA1c ≤5,8%.
Дополнительные критерии включения для субъектов с легким ожирением или ожирением с признаками метаболического синдрома в
Часть 1, когорта G и часть 2, когорты J, K и L:
Субъектом является мужчина или женщина в возрасте от 18 до 60 лет включительно. Субъект имеет массу тела ≥50 кг (≥45 кг только для китайских женщин) на скрининге и ИМТ от 30 до 40 кг/м2 включительно на скрининге.
МетС у субъекта определяется как наличие любых 3 из следующих критериев:
- Окружность талии >90 см (мужчины), >80 см (женщины)
- Триглицериды ≥1,7 ммоль/л или на Rx (фармакологическое лечение)
- Холестерин липопротеинов высокой плотности <1,03 ммоль/л (мужчины), <1,3 ммоль/л женщины или на Rx (фармакологическое лечение)
- Систолическое артериальное давление (АД) ≥130 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥85 мм рт.ст., или при стабильных/лечебных дозах антигипертензивных препаратов
- Глюкоза плазмы натощак ≥5,6 ммоль/л или стабильные/лечебные дозы противодиабетических препаратов
Дополнительные критерии включения субъектов с избыточной массой тела или ожирением с СД2 в часть 2, когорты M, N и O:
- Субъектом является мужчина или женщина в возрасте от 18 до 60 лет включительно.
- Субъект имеет установленный диагноз СД2 продолжительностью не менее 3 месяцев при скрининге.
- Субъект имеет массу тела ≥50 кг (≥45 кг только для китайских женщин) на скрининге и ИМТ от 25 до 40 кг/м2 включительно на скрининге.
- Субъект страдает сахарным диабетом 2 типа, управляемым модификацией образа жизни (только диета и физические упражнения) или принимает стабильную суточную дозу метформина не менее 1000 мг (1 г) в течение ≥12 недель без использования других противодиабетических препаратов в течение >3 месяцев до скрининга и сохраняет дозу до конца исследования.
- Субъект имеет HbA1c ≥53 ммоль/моль (7,0%) и ≤80 ммоль/моль (9,5%) при скрининге.
- Субъект имеет не менее 120 часов (эквивалентно 5 дням) доступных слепых данных CGM при регистрации и выполнял в среднем не менее 2 проверок глюкометра в день во время фазы скрининга.
Критерий исключения:
Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:
- Субъект имеет положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В, антитела к вирусу гепатита С или антитела к вирусу иммунодефицита человека типа 1 или 2 при скрининге.
- Субъект имеет личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы или синдрома множественной эндокринной неоплазии типа 2, или с скрининговым кальцитонином ≥50 нг/л.
- У субъекта в анамнезе хронический панкреатит или эпизод острого панкреатита в течение 3 месяцев после скрининга.
- Субъект использовал какой-либо рецепт (за исключением гормональных противозачаточных средств, метформина для субъектов с СД2 и стабильных/лечебных доз антигипертензивных и/или липидов в течение как минимум 3 месяцев или противодиабетических препаратов для субъектов с признаками МС) или сверх установленного срока. - противозачаточные лекарства (кроме парацетамола [до 2 г в день]), включая растительные или пищевые добавки, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
- Субъект употреблял грейпфрут или грейпфрутовый сок, продукты, содержащие севильский апельсин или севильский апельсин (например, мармелад), или продукты, содержащие алкоголь, кофеин или ксантин, в течение 48 часов до дозирования и в течение периода ограничения исследования.
- Субъект употреблял алкоголь в течение 48 часов до дозирования и амбулаторных посещений или в течение периода изоляции.
- Субъект является курильщиком или употреблял табак, никотин или никотинсодержащие продукты (например, нюхательный табак, никотиновый пластырь, жевательную резинку с никотином, имитацию сигарет или ингаляторы) с начала периода изоляции до окончания EOS.
- Субъект имеет историю злоупотребления алкоголем или наркомании в течение последнего года или чрезмерного употребления алкоголя (регулярное потребление алкоголя > 21 единицы в неделю для мужчин и > 14 единиц алкоголя в неделю для женщин) (1 единица равна примерно ½ пинты [200 мл] пива, 1 небольшой стакан [100 мл] вина или 1 мерка [25 мл] спиртных напитков) или употребление алкоголя за 48 часов до первой дозы исследуемого препарата.
- Субъект имеет положительный результат теста на наркотики, алкоголь или котинин (указывающий на активное текущее курение) при скрининге или до первой дозы исследуемого препарата.
- Субъект занимается напряженной деятельностью или контактными видами спорта в течение 48 часов до поступления и на протяжении всего исследования.
- Субъект сдал кровь или продукты крови > 450 мл в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
- У субъекта общий холестерин > 10,3 ммоль/л или триглицериды > 4,5 ммоль/л при скрининге.
Субъект имеет клинически значимый анамнез или наличие изменений ЭКГ, определенных исследователем при скрининге и регистрации, включая любое из следующего:
- Аномальный синусовый ритм (частота сердечных сокращений ниже 45 ударов в минуту и выше 100 ударов в минуту)
- Факторы риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, кардиомиопатия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
- Синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, инфаркт миокарда, застой в легких, сердечная аритмия, удлинение интервала QT или нарушения проводимости
- Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 450 мс (мужчины) или > 470 мс (женщины)
- Интервал QRS >110 мс
- Интервал PR <120 или >220 мс. Если значение выходит за пределы референсного диапазона, это будет подтверждено двумя дополнительными повторными измерениями, которые затем будут рассчитаны как среднее исходного значения и двух повторных измерений.
- Повторяющиеся или частые обмороки или вазовагальные эпизоды
- Артериальная гипертензия, стенокардия, брадикардия (если исследователь оценивает ее как клинически значимую) или тяжелые нарушения периферического артериального кровообращения
- Субъект имеет в анамнезе соответствующую лекарственную и/или пищевую аллергию (т.е. аллергию на DR10624 или эксципиенты, или любую значительную пищевую аллергию, которая может препятствовать стандартной диете в клиническом отделении).
- У субъекта в анамнезе были тяжелые аллергические или анафилактические реакции.
- Субъект испытал потерю массы тела> 5% за последние 2 месяца при скрининге.
- Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
- У субъекта положительный тест на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). Положительный результат экспресс-теста на антиген (RAT), изотермической амплификации нуклеиновых кислот или полимеразной цепной реакции (ПЦР) на коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19) во время скрининга или при поступлении приемлем при условии, что участник ранее переболел COVID-19 ≥3 недель до дозирования выздоровел и теперь бессимптомный.
- Субъект получил исследуемый препарат в другом исследовательском исследовании в течение 30 дней после введения дозы.
- По мнению исследователя, испытуемый не подходит для включения в исследование.
Дополнительные критерии исключения для субъектов с избыточной массой тела или ожирением с СД2 в части 2, когорты M, N и O:
- У субъекта в анамнезе была тяжелая гипогликемия в течение 6 месяцев после скрининга (Примечание: субъект мог принимать инсулин или препараты сульфонилмочевины).
- Субъект имеет FPG <5,6 ммоль/л или >14,4 ммоль/л при скрининге; Допускается 1 повтор измерения.
- У субъекта есть кожная реакция на клей, которая исключает CGM во время исследования.
- Субъекту требуются системные или ежедневные ингаляционные кортикостероиды в течение последних 6 месяцев (прерывистое лечение ингаляционными кортикостероидами не исключает включения субъектов в исследование).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Однократно возрастающая доза: Часть 1: DR10624
Возрастающие дозы DR10624 для инъекций, вводимых подкожно здоровым участникам или участникам с ожирением, но в остальном здоровым участникам
|
вводят с помощью подкожной инъекции
|
|
Плацебо Компаратор: Однократно возрастающая доза: Часть 1: плацебо
Возрастающие дозы плацебо для инъекций, вводимых подкожно здоровым участникам или страдающим ожирением, но в остальном здоровым участникам
|
вводят с помощью подкожной инъекции
|
|
Экспериментальный: Многократно возрастающая доза: Часть 2: DR10624
Возрастающие дозы DR10624 для инъекций, вводимых подкожно взрослым субъектам с ожирением и умеренной гипертриглицеридемией
|
вводят с помощью подкожной инъекции
|
|
Плацебо Компаратор: Многократно возрастающая доза: Часть 2: плацебо
Возрастающие дозы плацебо для инъекций, вводимых подкожно взрослым субъектам с ожирением и умеренной гипертриглицеридемией
|
вводят с помощью подкожной инъекции
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с одним или несколькими нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (TEAE), серьезными нежелательными явлениями (SAE) и нежелательными явлениями, представляющими особый интерес (AESI).
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
Количество участников с одним или несколькими TEAE, SAE и AESI.
|
от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени (AUC)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени (AUC)
|
от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
|
Максимальная наблюдаемая концентрация в сыворотке (Cmax)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
Максимальная наблюдаемая концентрация в сыворотке (Cmax)
|
от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
|
Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в сыворотке (Tmax)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в сыворотке (Tmax)
|
от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
|
Конечный период полувыведения (t1/2)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
Конечный период полувыведения (t1/2)
|
от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
|
Среднее время пребывания (MRT)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
Среднее время пребывания (MRT)
|
от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
|
Кажущийся клиренс после внесосудистого введения (CL/F)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
Кажущийся клиренс после внесосудистого введения (CL/F)
|
от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
|
Кажущийся объем распределения в конечной фазе элиминации после внесосудистого введения (Vz/F)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
Кажущийся объем распределения в конечной фазе элиминации после внесосудистого введения (Vz/F)
|
от исходного уровня до дня 29 (часть 1) или дня 106 (часть 2)
|
|
AUC от времени 0 до времени интервала дозирования (AUC0-t)
Временное ограничение: от исходного уровня до 106-го дня (часть 2)
|
AUC от времени 0 до времени интервала дозирования (AUC0-t)
|
от исходного уровня до 106-го дня (часть 2)
|
|
Коэффициент накопления (AR)
Временное ограничение: от исходного уровня до 106-го дня (часть 2)
|
Коэффициент накопления (AR)
|
от исходного уровня до 106-го дня (часть 2)
|
|
Концентрации перед приемом дозы (Ctrough)
Временное ограничение: от исходного уровня до 106-го дня (часть 2)
|
Концентрации перед приемом дозы (Ctrough)
|
от исходного уровня до 106-го дня (часть 2)
|
|
изменение массы тела
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение массы тела
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение адипонектина
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение адипонектина
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение ИМТ
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение ИМТ
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение окружности талии
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение окружности талии
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение профиля липидов натощак
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение профиля липидов натощак
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение в ФПГ
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение HbA1c
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение HbA1c
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение С-пептида
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение С-пептида
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение уровня инсулина натощак
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение уровня инсулина натощак
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение глюкагона
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение глюкагона
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение индекса оценки гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR) и индекса оценки гомеостатической модели функции бета-клеток (HOMA-B)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение в HOMA-IR и HOMA-B
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение кривой уровня глюкозы в парциальной области в зависимости от времени от времени от 0 до 4 часов (△AUC0-4h)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение кривой уровня глюкозы в частичной области в зависимости от времени от времени от 0 до 4 часов (△AUC0-4h)
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение кривой уровня инсулина частичной площади в зависимости от времени от времени от 0 до 4 часов (△AUC0-4h)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение кривой уровней инсулина в парциальной области в зависимости от времени от времени от 0 до 4 часов (△AUC0-4h)
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение кривой уровня C-пептида в частичной площади в зависимости от времени от 0 до 4 часов (△AUC0-4h)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение уровня C-пептида на частичной площади в зависимости от кривой времени от 0 до 4 часов (△AUC0-4h)
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение уровня глюкагона частичной площади в зависимости от кривой времени от времени от 0 до 4 часов (△AUC0-4h)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение уровня глюкагона частичной площади в зависимости от кривой времени от времени от 0 до 4 часов (△AUC0-4h)
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение процент времени, в течение которого уровень глюкозы находится в целевом диапазоне от 3,9 до 10 ммоль/л (TIR), время выше целевого диапазона (TAR), время ниже целевого диапазона (TBR), среднее значение глюкозы за 24 часа и вариабельность уровня глюкозы
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение показателей TIR, TAR, TBR, среднего значения глюкозы за 24 часа и вариабельности уровня глюкозы
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
изменение доли жира в печени, измеренное с помощью магнитно-резонансной томографии - доля жира протонной плотности (MRI-PDFF) в части 2
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
изменение фракции жира в печени, измеренное с помощью MRI-PDFF в части 2
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
Изменение жесткости печени с помощью FibroScan у субъектов с исходным печеночным жиром не менее 8%
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
Изменение жесткости печени с помощью FibroScan у субъектов с исходным печеночным жиром не менее 8%
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
Изменение показателей функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ))
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
Изменение функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ))
|
от исходного уровня до дня 85
|
|
Изменение оценки фиброза 4 (FIB-4) и оценки фиброза неалкогольной жировой болезни печени (NFS)
Временное ограничение: от исходного уровня до дня 85
|
Изменение в FIB-4 и NFS
|
от исходного уровня до дня 85
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота гипогликемических событий в неделю
Временное ограничение: 24 месяца
|
Частота гипогликемических событий в неделю (общая частота и частота ночных событий) у субъектов с СД2 на исходном уровне и после нескольких доз SubQ DR10624
|
24 месяца
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Учебный стул: Yanshan Huang, PhD, Zhejiang Doer Biologics Co., Ltd.
- Директор по исследованиям: Junfang Xu, MD, Huadong Medicine Co., Ltd.
- Главный следователь: Alexandra Cole, DHPharm, New Zealand Clinical Research (NZCR)
- Директор по исследованиям: Yongliang Fang, PhD, Zhejiang Doer Biologics Co., Ltd.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- DR10624-101
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .