Estudio de fase 1, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de dosis subcutáneas únicas y múltiples ascendentes de DR10624

Este es un estudio de fase 1, primero en humanos (FIH), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacocinética de dosis SubQ ascendentes únicas y múltiples de DR10624. El estudio se llevará a cabo en 2 partes secuenciales: una parte SAD en sujetos sanos o sujetos adultos levemente obesos pero sanos (Parte 1) y una parte MAD en sujetos sanos o sujetos adultos levemente obesos pero sanos, en sujetos levemente obesos u obesos con características de MetS, y en sujetos con sobrepeso u obesos con T2D (Parte 2). La Parte 1 también incluirá una cohorte de sujetos levemente obesos u obesos con características de MetS que recibirán una dosis única de DR10624 en la dosis terapéutica óptima identificada en la Parte 1.

Los sujetos que cumplan con los criterios para ingresar al estudio serán asignados a la cohorte de dosis actual y asignados al azar para recibir DR10624 o placebo (vehículo). Todas las dosis de DR10624 o placebo se administrarán como una inyección de SubQ en el abdomen. Los datos de seguridad para cada cohorte de dosis serán revisados ​​de manera ciega por un comité de revisión de seguridad (SRC) antes de la progresión a la siguiente cohorte de dosis más alta y/o antes de la progresión a la Parte 2. El patrocinador formará un SRC interno para una revisión ciega de datos de seguridad para cada sujeto y toda la cohorte y hará una recomendación sobre si se procede al siguiente nivel de dosis y/o progresión a la Parte 2. El SRC estará compuesto por las siguientes personas: el oficial médico del patrocinador o la persona designada, el representante de farmacología clínica o persona designada (si corresponde), estadístico del estudio del patrocinador o persona designada (si corresponde), el investigador, los médicos tratantes (si corresponde), el monitor médico y otras funciones aplicables nominadas por el presidente del SRC, designado por el Patrocinador. Un coordinador puede organizar y registrar las decisiones del SRC (miembro sin derecho a voto). La dosificación en la siguiente cohorte de dosis más alta y/o la dosificación en la Parte 2 se permitirán solo después de que el SRC cegado confirme que es seguro hacerlo, y el patrocinador o la persona designada proporcione una confirmación por escrito o por correo electrónico al investigador. Las evaluaciones del estudio (p. ej., eventos adversos [AA], resultados de pruebas de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales y resultados de electrocardiograma [ECG] de 12 derivaciones) se utilizarán para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de un nivel de dosis determinado. Los datos farmacocinéticos cegados disponibles también se revisarán al mismo tiempo que los datos de seguridad cegados para cada cohorte y los puntos de tiempo de muestreo de farmacocinética y otros elementos del cronograma de evaluaciones para las cohortes posteriores pueden ajustarse según sea necesario en función de la revisión del SRC.

Parte 1 (Dosis única ascendente) La Parte 1 tendrá 6 cohortes y aproximadamente 44 sujetos sanos o sujetos adultos levemente obesos pero por lo demás sanos; 4 sujetos en la Cohorte A (todos activos), 8 sujetos cada uno (6 activos: 2 placebo) en las Cohortes B, C, D, E y F; y una cohorte G adicional de aproximadamente 12 sujetos levemente obesos u obesos con características de MetS (10 activos: 2 placebo). La dosis inicial de DR10624 en la Parte 1 será de 0,5 mg SubQ. Se planea que las dosis provisionales en las cohortes B, C, D, E y F sean de 1.5, 4.5, 12.5, 25 y 50 mg SubQ, respectivamente, con dosis finales para cada cohorte determinadas por el SRC luego de una revisión completa de la datos de la cohorte anterior. En la Cohorte G, los sujetos levemente obesos u obesos con características de MetS recibirán una dosis única de DR10624 en la dosis terapéutica óptima identificada por el SRC en la Parte 1. Los niveles de dosis pueden ser ajustados por el SRC.

La Parte 1 consistirá en un período de evaluación (Días -28 a -2), Registro (Día -1), un período de tratamiento/seguimiento (Días 1 a 29) y una finalización del estudio (EOS) visita (Día 29).

Los sujetos de la cohorte A recibirán el fármaco activo del estudio el día 1. A un solo sujeto centinela se le administrará DR10624 primero. A las 72 horas después de que este sujeto haya recibido la dosis, si el sujeto centinela no muestra problemas significativos de seguridad o tolerabilidad, se puede administrar la dosis a los 3 sujetos restantes de esa cohorte.

La administración del siguiente nivel de dosis más alto en la Parte 1 (cohorte B) solo procederá después de que los datos de seguridad obtenidos hasta el día 15 después de que la dosificación hayan sido evaluados de manera ciega por el SRC para la cohorte A. El intervalo del día 15 después de la dosificación para la evaluación de seguridad puede extenderse con la aprobación del patrocinador o la persona designada por el patrocinador. Para el resto de las cohortes B a F de SAD, los sujetos recibirán el fármaco de estudio activo o placebo el día 1. Los 2 primeros sujetos centinela de cada cohorte de dosis recibirán placebo o DR10624 (es decir, deben estar representados tanto el placebo como el activo). A las 72 horas después de que se haya administrado la dosis a estos 2 primeros sujetos, si el grupo centinela no muestra problemas clínicamente significativos de seguridad o tolerabilidad, se puede administrar la dosis a los sujetos restantes de esa cohorte. La administración del siguiente nivel de dosis más alto en la Parte 1 solo procederá después de que los datos de seguridad y los datos farmacocinéticos disponibles obtenidos hasta el día 15 después de que el SRC haya evaluado la dosificación de manera ciega para cada cohorte de dosis. El intervalo del día 15 después de la administración de la dosis para la evaluación de la seguridad puede extenderse con la aprobación del patrocinador o la persona designada por el patrocinador.

Las muestras de sangre para las evaluaciones de PK se recolectarán en: antes de la dosis y 2, 4, 6, 24 (Día 2), 48 (Día 3), 72 (Día 4), 96 (Día 5), ​​120 (Día 6), 144 ( Día 7), 168 (Día 8), 240 (Día 11), 336 (Día 15), 504 (Día 22) y 672 horas (Día 29) después de la dosis. Se recolectarán muestras de sangre para evaluar la glucosa en ayunas y el perfil de lípidos de todos los sujetos en la selección, el registro, el día 3, el día 8 y el día 29/EOS.

Se recolectarán muestras de suero de inmunogenicidad para el estado de la evaluación del título de anticuerpos antidrogas (ADA) del sujeto (es decir, ADA negativo o transitoria y persistentemente positivo para ADA y título bajo o alto de ADA) de todos los sujetos en: - Antes de la dosis el día 1, o en la terminación anticipada (si corresponde) y en las visitas de seguimiento los días 8, 15 y 29. Los puntos de tiempo de muestreo de suero para la evaluación del título de ADA serán los mismos para todos los sujetos que reciban dosis de placebo o DR10624.

En la Parte 1, los sujetos residirán en la clínica desde el Día -1 hasta el alta el Día 7 (144 horas después de la dosificación) y regresarán a la clínica los Días 8, 11, 15, 22 y 29 para visitas ambulatorias. La duración del estudio en la Parte 1, excluyendo la selección, es de aproximadamente 30 días.

Parte 2 (dosis múltiple ascendente) La parte 2 tendrá 8 cohortes, 12 sujetos cada una (10 activos: 2 placebo) en las cohortes H, I, J, K, L, M, N y O, y un total de aproximadamente 96 asignaturas; Las cohortes H e I inscribirán sujetos sanos, o sujetos adultos levemente obesos pero por lo demás sanos; Las cohortes J, K y L incluirán sujetos con obesidad leve u obesos con características de MetS; y las cohortes M, N y O incluirán sujetos con sobrepeso u obesos con DT2. DR10624 se administrará como una inyección de SubQ en el abdomen.

Los niveles de dosis planificados para las cohortes MAD se presentan en la Tabla S1. Se pueden agregar niveles de dosis provisionales adicionales para los sujetos con MetS y T2D según lo evalúe y apruebe el SRC.

El SRC hará la recomendación final sobre la dosis inicial, la frecuencia de dosificación y/o si se procede a la Parte 2. La dosificación en la Parte 2 se permitirá solo después de los datos de seguridad cegados hasta el Día 29/EOS después de completar la dosificación en el último el sujeto de la Cohorte D en la Parte 1 ha sido evaluado y aprobado por el SRC. Las cohortes MAD pueden ejecutarse en paralelo con las cohortes SAD restantes. La dosis inicial tentativa de DR10624 en la Parte 2, Cohorte H, será aproximadamente de 2 a 3 niveles de dosis más bajos que la dosis segura máxima probada de la Parte 1 en curso. La dosis más alta de DR10624 en la Parte 2 no excederá la dosis máxima tolerada alcanzada en la Parte 1 (Tabla S1). La Parte 2 consistirá en un período de evaluación (Días -28 a -2), Registro (Día -1), un período de tratamiento/seguimiento (Días 1 a 50) y una visita de EOS (Día 50). Los sujetos recibirán el fármaco de estudio activo o placebo los días 1, 8, 15 y 22 (es decir, una vez por semana). Para la administración del fármaco del estudio los Días 1 y 22, los sujetos residirán en la clínica los Días -1 a 4 (72 horas después de la dosificación) y desde la noche del Día 21 al Día 25 (72 horas después de la dosificación). Para la administración del fármaco del estudio los días 8 y 15, los sujetos recibirán la dosis durante las visitas ambulatorias y estarán domiciliados en la clínica durante un mínimo de 12 horas después de la dosis para el control de seguridad y la observación de las reacciones en el lugar de la inyección. Se servirá una comida mixta estándar (470 kcal, ~66 % de carbohidratos, 18 % de grasas y 16 % de proteínas) a todos los sujetos de las cohortes de MAD aproximadamente 4 horas antes de la dosificación el día 1 y después de la recolección de la muestra PK el día 25.

Las muestras de sangre en serie para el análisis de la PK de dosis múltiples de DR10624 se recolectarán de la siguiente manera:

• Día 1: predosis y 2, 4, 6 (Día 1), 24 (Día 2), 48 (Día 3), 72 (Día 4), 96 (Día 5) y 120 (Día 6) y 144 (Día 7) horas posdosis
• Día 22: predosis y 2, 4, 6 (Día 22), 24 (Día 23), 48 (Día 24), 72 (Día 25), 96 (Día 26), 120 (Día 27), 144 (Día 28) , 168 (Día 29), 240 (Día 32), 336 (Día 36), 504 (Día 43) y 672 (Día 50) horas después de la dosis Se recolectarán muestras de sangre adicionales antes de la dosis (mínimo) el Día 8 (168 horas después de la dosis). Día 1) y Día 15.

Se recolectarán muestras de sangre en los siguientes puntos de tiempo para evaluar el impacto de DR10624 en la respuesta posprandial de DP después de un MMTT estándar de 4 horas:

• Las muestras de referencia (-30, -15 y 1 minuto) para los biomarcadores de la EP (niveles de glucosa, péptido C, insulina y glucagón) se recolectarán antes de la comida el día 1 y el día 25.
• Se recolectarán muestras en serie para biomarcadores de EP (niveles de glucosa, péptido C, insulina y glucagón) después de las comidas a los 10, 15 y 30 minutos, y a las 1, 1,5, 2, 3 y 4 horas en el Día 1 y Día 25.

Nota: En las Cohortes H e I, solo se evaluará △AUC0-4h en glucosa e insulina.

Para el CGM inicial, a los sujetos con DT2 se les colocará un sensor cegado durante la fase de aleatorización previa de 7 días antes del registro y hasta el día 7. Se requerirá que los sujetos continúen con las 2 o más comprobaciones recomendadas del medidor de glucosa en sangre por día. que realizan como estándar de atención durante el período de prueba de CGM ciego antes del Check-in. Se instalarán sensores ocultos adicionales configurados para registrar las concentraciones de glucosa el día 8 para monitorear hasta el día 21 y nuevamente el día 22 para monitorear hasta el día 35.

Se recolectarán muestras de sangre para evaluar la glucosa en ayunas, la insulina y el péptido C de todos los sujetos en la selección, el registro, los días 1, 2, 3, 4, 22, 23, 24 y 25 durante el período en la clínica. y en todas las visitas ambulatorias. Se recolectarán muestras de sangre para la evaluación del perfil de lípidos en ayunas de todos los sujetos en la selección, el registro, el día 8, el día 15, el día 25 y el día 50/EOS. Además, se recolectarán muestras de sangre para evaluar HbA1c y glucagón de sujetos con MetS y T2D en el Check-in, el día 28 y el día 50/EOS.

Las muestras de suero de inmunogenicidad para el estado de la evaluación de ADA del sujeto (es decir, ADA negativo o transitorio y persistentemente positivo para ADA y título bajo o alto de ADA) se recolectarán de todos los sujetos en:

- Predosis los días 1, 8, 15 y 22, o al terminar antes de tiempo (si corresponde) y en las visitas de seguimiento los días 29, 36 y 50. Si hay ADA presentes en el día 50, se les puede pedir a los sujetos que regresen para recibir tratamiento adicional. colecciones de muestras hasta que se obtengan resultados negativos. Los puntos de tiempo de muestreo serán los mismos para todos los sujetos que reciban dosis de placebo o DR10624.

En la Parte 2, los sujetos residirán en la clínica desde el Día -1 hasta el alta el Día 4 (72 horas después de la dosificación) y regresarán a la clínica la noche del Día 21 hasta el alta el Día 25 (72 horas después de la dosificación del Día 22) . Los sujetos regresarán a la clínica los días 5, 6, 7, 8, 15, 26, 27, 28, 29, 32, 36, 43 y 50 para visitas ambulatorias. La duración del estudio en la Parte 2, excluyendo la selección, es de aproximadamente 51 días. Con base en la vida media observada de DR10624 en la porción SAD (Parte 1) del estudio, se considerará extender la dosis de MAD más allá de las 4 semanas y/o adoptar un diseño adaptativo.