固形腫瘍を治療するためのアザシチジン併用療法の最適化と個別化 QPOP と CURATE.AI
二次表現型最適化プラットフォーム (QPOP) と人工知能ベースのプラットフォーム (CURATE.AI) を使用した、固形腫瘍を治療するためのアザシチジン併用療法の最適化とパーソナライズ
このパイロット実現可能性研究は、QPOP 薬剤選択の適用可能性を調査するための基盤を確立することを目的としており、その後、現在の臨床環境内で CURATE.AI を使用して、固形腫瘍に対する選択されたアザシチジン併用療法の CURATE.AI ガイドによる用量最適化が行われます。
QPOPは、個々の参加者の組織サンプルモデルからのex vivo実験データに基づいて、事前に指定された薬物プールから最適な有効性と細胞毒性に向けた薬物相互作用を特定します。 これらの薬物相互作用により、QPOP は、生検により ex vivo 実験用の細胞が提供された特定の参加者に最適な薬物を特定します。 その後、CURATE.AI を使用して、その参加者の選択した併用療法の投薬をガイドします。
個別化された CURATE.AI プロファイルは、一連の薬物投与に対する各参加者の反応に基づいて生成されます。 その後、パーソナライズされた CURATE.AI プロファイルを使用して、有効性に基づく用量が推奨されます。 CURATE.AI は、参加者ごとに事前に指定された各薬物の安全範囲内でのみ動作します。
このパイロット実現可能性研究は、選択されたアザシチジン併用療法レジメンと応答マーカーを使用して大規模なランダム化比較試験 (RCT) を実施することの論理的および科学的実現可能性について研究者に通知します。 二次的な目的は、サイクル内およびサイクル間の確立された探索的反応マーカーを探索的結果として使用して、毒性および有効性データを収集することです。
調査の概要
状態
詳細な説明
がん患者のがん細胞の排除を促進するために、いくつかの薬物の組み合わせと薬物投与の調節が行われます。 オミクスツールの進歩により、がんなどの疾患の複雑さについての理解が深まりましたが、分子相互作用の大規模なネットワークが疾患の進行と治療抵抗性の両方に寄与しているという理解にもつながりました。 複雑な分子ネットワークが薬剤耐性のフィードバックメカニズムと、標的阻害剤の有効性を制限する代償的な発癌性ドライバーに寄与するため、薬剤の組み合わせの合理的な設計は課題です。 この課題は、最適な薬物の組み合わせを特定するために利用可能な薬物が膨大な数に上ることによってさらに複雑になります。
最適な薬物の組み合わせを特定することの複雑さに加えて、薬物の相乗効果は用量、時間、および患者の両方に依存するため、最適な投与は依然として課題です。 体内の最終的な薬物濃度は、有毒な副作用を最小限に抑えながら癌の排除を最大化する狭い範囲内に収まる必要があります. このタスクの複雑さは、生物学的システムのパラメーターと確率的挙動の増加により、組み合わせて投与される薬物の数とともに大幅に増加します。 現在、確立されたアプローチは、許容できない副作用を引き起こさない最高の薬物用量である最大耐量 (MTD) を選択することです。 治療効果は用量選択の指針にはなりません。 限られた個別化と組み合わせると、この投薬戦略は、治療の最適な結果をもたらすことがよくあります。
このパイロット実現可能性調査では、参加者は QPOP 薬剤選択、CURATE.AI プロファイル生成の段階、および CURATE.AI プロファイルベースの有効性主導の薬物投与の段階を受けます。
固形腫瘍の参加者にCURATE.AIを使用した以前の臨床試験コホートはなく、QPOPに入力するための乳癌および胃癌の既存のデータがあるため、この実現可能性のパイロット研究は、QPOPとCURATE.AIを使用することの実用性と実現可能性に焦点を当てます。この臨床的文脈において。
最初の 10 人の患者の参加の最後に、これらの参加者から生成されたデータを使用して中間分析が行われます。これには、正式な検出力と統計的サンプル サイズの計算が含まれます。 これらの結果に基づいて、研究者はコホートの拡大または RCT を検討します。 具体的には、中間分析は、将来のRCTを進めるかどうかの決定に役立ちます。それらの設計（優越性、同等性または非劣性）;大規模な RCT を実行する際の論理的および実際的な側面。 RCT のための患者集団の選択。幅広い全身療法レジメン、応答マーカー、および/または現在のコホートの拡大におけるCURATE.AIの潜在的な適用可能性により、二次エンドポイントおよび/または新しい無作為化コホートに関するさらなるデータを引き出すことができます。
乳癌および胃癌の標準治療ではありませんが、アザシチジン併用療法は研究者によってアザシチジン併用療法として選択されています。乳がんや胃がんなど、耐性を獲得した後のドセタキセル、パクリタキセル、またはイリノテカンによる治療。 研究はまた、アザシチジンと一緒に与えられた場合、化学療法剤による低用量治療の可能性を示しています. ただし、アザシチジンの細胞毒性は用量と曝露時間とともに増加するため、最適なアザシチジン含有薬物の組み合わせを迅速に特定し、治療中に個別の用量調節を行う必要性が強調されています。 このように、QPOP の薬剤選択と CURATE.AI の用量調整パイプラインは、アザシチジンとドセタキセル、パクリタキセル、またはイリノテカンを組み合わせた治療を最適化するための理想的な位置にあり、毒性を最小限に抑えながら有効性を最大限に高めます。
参加者は QPOP 薬剤選択の最適化を受け、ドセタキセル、パクリタキセル、またはイリノテカンと組み合わせたアザシチジンの恩恵を受ける可能性があると QPOP を介して特定された参加者は、治療が失敗した後、治験の CURATE.AI 段階に移行します。 QPOP薬剤選抜（例： QGAIN (2019/00924) または NGAIN トライアル (2021/00009) の下で) は、治験責任医師およびスポンサーの承認を得て、この研究の CURATE.AI 変調期間に登録することが許可されています。
CURATE.AI は、動的な方法で最適な用量を推奨することにより、各参加者にパーソナライズされた治療を容易にします。 このフェーズでは、選択したアザシチジンの組み合わせのアザシチジン用量のみが CURATE.AI によって調整されます。 募集の基準により、参加者集団の高い変動性が、臨床診療で直面するケースの真の変動性を反映することができます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Wei Peng Yong
- 電話番号：6779 5555
- メール：Wei_Peng_Yong@nuhs.edu.sg
研究場所
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Singapore、シンガポール、119074
- 募集
- National University Hospital
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主任研究者：
- Wei Peng Yong
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副調査官：
- Cheng Ean Chee
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副調査官：
- Raghav Sundar
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副調査官：
- Gloria Chan
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副調査官：
- Joan Choo
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副調査官：
- Soo Chin Lee
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副調査官：
- David Tan
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副調査官：
- Andrea Wong
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副調査官：
- Joline Lim
-
副調査官：
- Robert Walsh
-
コンタクト：
- Wei Peng Yong
- 電話番号：69082222
- メール：Wei_Peng_Yong@nuhs.edu.sg
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副調査官：
- Hon Lyn Tan
-
副調査官：
- Jingshan Ho
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副調査官：
- Boon Cher Goh
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副調査官：
- Ross Soo
-
副調査官：
- Jia Li Low
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 21歳以上の男女。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0〜2。
患者は、治療開始から 21 日以内に以下の臨床検査基準を満たさなければなりません。
- -絶対好中球数（ANC）≧1,000/mm3および血小板≧50,000/mm3
- 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常範囲の上限 (ULN)。 -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3 x ULNまたは≤5 ULNの場合、肝臓の関与。
- -計算されたクレアチニンクリアランス≧30 mL /分またはクレアチニン<1.5 x ULN。
- -ドセタキセル、パクリタキセル、またはイリノテカンが緩和療法に適応されている乳癌または胃癌と診断されています。
- QPOP薬物スクリーニングを受けた患者（例： QGAIN (2019/00924) または NGAIN 試験 (2021/00009) の下で、薬物スクリーニングでアザシチジンとタキサンまたはイリノテカンを組み合わせることの潜在的な利点が示されました。
- 患者は、ローカル検査室の正常値の上限を超えて反応マーカーを上げている必要があります（例： CEA および/または CA19-9、CA 15-3、CA 125、AFP、およびメチル化マーカー (DNMT などであるがこれらに限定されない)。
除外基準:
- 授乳中または妊娠中の患者。
- -選択したレジメンの構成薬の1つ以上に対して臨床的に重大な過敏症を有する患者（例： イリノテカンに対する臨床的に重大な過敏症を有する患者は、アザシチジン + イリノテカンに登録されない場合がありますが、アザシチジン + パクリタキセルまたはアザシチジン + ドセタキセルには許可される場合があります)。
- -必要な併用薬または支持療法のいずれかに対する禁忌。
- -臨床的に重要な医学的疾患または精神医学的状態 共同研究者の意見では、プロトコルの順守またはインフォームドコンセントを提供する被験者の能力を妨げる可能性があります。
- -治療開始前28日以内の大手術。
- -活動性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスIIIまたはIV）、症候性虚血、または従来の介入では制御できない伝導異常。 -インフォームドコンセントが得られる前の4か月以内の心筋梗塞。
- 以前にドセタキセル、パクリタキセル、および/またはイリノテカンのいずれかによる化学療法治療を受けた患者は、他のすべての基準を満たし、PIおよびスポンサー（例： パクリタキセルによる治療歴があり、パクリタキセル＋アザシチジンによる治療に登録している患者）。
- 臨床的にギルバート症候群の疑いまたは診断を受けた患者は、アザシチジン + イリノテカンへの登録は許可されませんが、他のすべての基準を満たす場合、アザシチジン + ドセタキセルまたはアザシチジン + パクリタキセルによる治療への登録は許可される場合があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：Qpop + curate.ai
参加者は、QPOP薬物の選択とcurate.AI誘導性投与変調の2つの研究段階を経ます。
QPOP薬物選択段階では、参加者はオルガノイド生成のためのベースライン生検を受け、その後SOCに従って治療を受けます。
この間、QPOPは、参加者のオルガノイドのex vivo実験に基づいて、参加者の最適な薬物の組み合わせを特定します。
QPOP経由で特定された参加者は、併用療法（アザシチチン +ドセタキセル、アザシチチン +パクリタキセルまたはアザシチジン +イリノテカン）のアザシチジンの恩恵を受ける可能性があります。キュレートに移動します。
CTスキャンに基づいて、SOC治療後の疾患の進行が決定されると、アザシチジン治療が開始されます。
選択したアザチチジンの組み合わせにおけるアザシチジンの用量のみが、curate.aiによって調節されます。
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QPOP は、薬剤選択を最適化するためのメカニズムに依存しないプラットフォームです。
QPOP は、二次方程式を使用して、個々の患者の組織サンプルに関する実験的に導出された薬物応答データのみに基づいて、患者固有の薬物間相互作用空間を記述し、そこから最適な薬物の組み合わせを特定できます。
QPOP による薬剤選択により、すべての組み合わせを徹底的にテストする必要なく、最適な組み合わせ療法を特定できます。
試験の第 1 段階では、参加者の組織サンプルにおける ex vivo 試験から実験的に得られたデータに基づいて、参加者ごとにパーソナライズされた QPOP 薬物リストを生成することを目的としています。
事前に指定された薬物プールから最適な薬物が QPOP チームによって推奨されます。
CURATE.AI - この発見に基づく小さなデータの AI 派生技術プラットフォーム - は、その個人のデータのみに基づいて、個人の用量調整のパーソナライズされたガイダンスを可能にします。 さらに、CURATE.AI はメカニズムに依存せず、参加者が経験した変化に動的に適応し、参加者の治療期間全体にわたって動的な用量最適化を提供します。 試験の第 2 段階では、QPOP チームによって特定および推奨されたアザシチジンとの組み合わせによる一連の薬物投与に対する表現型の反応に基づいて、参加者ごとに個別の CURATE.AI プロファイルを取得することを目的としています。 投与量は、臨床的意思決定プロセスに関連する場合、CURATE.AI チームによって推奨されます。 実用的なプロファイルが取得されると、そのプロファイルに基づいて、参加者の治療を目的とした推奨用量が作成されます。 アザシチジンが CURATE.AI によって調整される可能性がある場合、この研究に関与する最大期間は 18 か月です。 アザシチジン皮下注射 1、2 日目、8 日目、9 日目 + 30 mg/m2 ドセタキセルの静脈内投与 1 日目と 8 日目 各化学療法サイクルは 21 日です。 アザシチジン皮下注射 1 日目、2 日目、8 日目、9 日目 + 80 mg/m2 パクリタキセルの静脈内投与 1 日目と 8 日目 各化学療法サイクルは 21 日です。 アザシチジンの静脈内皮下注射 1 日目、2 日目、および 8 日目、9 日目 + 100 mg/m2 イリノテカンの静脈内注射 1 日目および 8 日目。 各化学療法サイクルは 21 日です。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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QPOP の適用性: QPOP 薬剤選択の適用に成功した参加者の割合。
時間枠：18ヶ月まで
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QPOP の薬剤選択を「うまく適用」したかどうかの決定には、専門家の判断が必要であり、純粋に数値的なプロセスに基づいて行うことはできません。 専門家パネルは、各参加者の個々の状況を慎重に考慮して、次の要因を検討します。
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18ヶ月まで
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CURATE.AI の適用性: 調査員が CURATE.AI プロファイルを正常に適用した参加者の割合。
時間枠：18ヶ月まで
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CURATE.AI プロファイルを「正常に適用」したかどうかの決定には、専門家の判断が必要であり、純粋に数値的なプロセスに基づいて行うことはできません。 専門家パネルは、各参加者の個々の状況を慎重に考慮して、次の要因を検討します。
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18ヶ月まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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医師のアドヒアランス: 共同治験責任医師が使用した QPOP 推奨薬の組み合わせの割合。
時間枠：18ヶ月まで
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18ヶ月まで
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患者の順守：標準化されたファーマコビジランスプロトコルによって測定された、薬を服用するたびに常に処方された用量を順守した参加者の割合。
時間枠：18ヶ月まで
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18ヶ月まで
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臨床医への CURATE.AI 推奨のタイムリーな配信: すべての参加者とサイクルにわたって、次の化学療法サイクルに間に合うように提供された CURATE.AI 推奨の割合。
時間枠：18ヶ月まで
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18ヶ月まで
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CURATE.AI の関連性: 臨床意思決定プロセスで CURATE.AI の推奨事項が考慮されるすべての参加者とサイクルにわたる投薬イベントの割合
時間枠：18ヶ月まで
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18ヶ月まで
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医師のアドヒアランス: 共同治験責任医師が使用した CURATE.AI 推奨用量のパーセンテージ。
時間枠：18ヶ月まで
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18ヶ月まで
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臨床的に重要な用量変更
時間枠：18ヶ月まで
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CURATE.AI に基づく累積投与量が、予測される SOC 累積投与量と大幅に (10% 以上) 異なる参加者の割合。サイクル。 * 調節薬アザシチジンの最大用量は、1 日 1 回 120mg/m2 を 1 日 1 回、1 日目から 2 日目および 8 日目から 9 日目に 21 日ごとに投与し、毎週ドセタキセル、パクリタキセル、またはイリノテカンと組み合わせて 2 週間投与し、その後 1 週間休薬します。 |
18ヶ月まで
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有効性: RECIST 1.1 による放射線反応
時間枠：18ヶ月まで
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18ヶ月まで
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ベースラインから試験の結論までの反応マーカーレベルの時間的変動。
時間枠：18ヶ月まで
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18ヶ月まで
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ベースライン調査の一部として測定された反応マーカーレベルの最大減少。
時間枠：18ヶ月まで
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18ヶ月まで
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毒性: CTCAE バージョン 4.0 に基づくグレード 3 ～ 4 の臨床的に関連する毒性を持つ試験参加者の割合。
時間枠：18ヶ月まで
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18ヶ月まで
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応答マーカー分析
時間枠：18ヶ月まで
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標準周波数測定値およびその他の有効性測定値 (RECIST 基準など) に関連する変調投与後の高周波数連続測定における応答マーカーのデータ収集および探索的分析
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18ヶ月まで
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ctDNA分析
時間枠：18ヶ月まで
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ctDNA のデータ収集と探索的分析:
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18ヶ月まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Wei Peng Yong、National University Hospital, Singapore
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Rashid MBMA, Toh TB, Hooi L, Silva A, Zhang Y, Tan PF, Teh AL, Karnani N, Jha S, Ho CM, Chng WJ, Ho D, Chow EK. Optimizing drug combinations against multiple myeloma using a quadratic phenotypic optimization platform (QPOP). Sci Transl Med. 2018 Aug 8;10(453):eaan0941. doi: 10.1126/scitranslmed.aan0941.
- Jabbour E, Giralt S, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Jagasia M, Kebriaei P, de Padua L, Shpall EJ, Champlin R, de Lima M. Low-dose azacitidine after allogeneic stem cell transplantation for acute leukemia. Cancer. 2009 May 1;115(9):1899-905. doi: 10.1002/cncr.24198.
- de Lima M, Giralt S, Thall PF, de Padua Silva L, Jones RB, Komanduri K, Braun TM, Nguyen HQ, Champlin R, Garcia-Manero G. Maintenance therapy with low-dose azacitidine after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome: a dose and schedule finding study. Cancer. 2010 Dec 1;116(23):5420-31. doi: 10.1002/cncr.25500. Epub 2010 Jul 29.
- Singal R, Ramachandran K, Gordian E, Quintero C, Zhao W, Reis IM. Phase I/II study of azacitidine, docetaxel, and prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer previously treated with docetaxel-based therapy. Clin Genitourin Cancer. 2015 Feb;13(1):22-31. doi: 10.1016/j.clgc.2014.07.008. Epub 2014 Aug 1.
- Cohen AL, Ray A, Van Brocklin M, Burnett DM, Bowen RC, Dyess DL, Butler TW, Dumlao T, Khong HT. A phase I trial of azacitidine and nanoparticle albumin bound paclitaxel in patients with advanced or metastatic solid tumors. Oncotarget. 2016 Dec 26;8(32):52413-52419. doi: 10.18632/oncotarget.14183. eCollection 2017 Aug 8.
- Rozenblatt-Rosen O, Deo RC, Padi M, Adelmant G, Calderwood MA, Rolland T, Grace M, Dricot A, Askenazi M, Tavares M, Pevzner SJ, Abderazzaq F, Byrdsong D, Carvunis AR, Chen AA, Cheng J, Correll M, Duarte M, Fan C, Feltkamp MC, Ficarro SB, Franchi R, Garg BK, Gulbahce N, Hao T, Holthaus AM, James R, Korkhin A, Litovchick L, Mar JC, Pak TR, Rabello S, Rubio R, Shen Y, Singh S, Spangle JM, Tasan M, Wanamaker S, Webber JT, Roecklein-Canfield J, Johannsen E, Barabasi AL, Beroukhim R, Kieff E, Cusick ME, Hill DE, Munger K, Marto JA, Quackenbush J, Roth FP, DeCaprio JA, Vidal M. Interpreting cancer genomes using systematic host network perturbations by tumour virus proteins. Nature. 2012 Jul 26;487(7408):491-5. doi: 10.1038/nature11288.
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- Peters WP, Rosner GL, Vredenburgh JJ, Shpall EJ, Crump M, Richardson PG, Schuster MW, Marks LB, Cirrincione C, Norton L, Henderson IC, Schilsky RL, Hurd DD. Prospective, randomized comparison of high-dose chemotherapy with stem-cell support versus intermediate-dose chemotherapy after surgery and adjuvant chemotherapy in women with high-risk primary breast cancer: a report of CALGB 9082, SWOG 9114, and NCIC MA-13. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2191-200. doi: 10.1200/JCO.2005.10.202. Epub 2005 Mar 14.
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- Lee V, Wang J, Zahurak M, Gootjes E, Verheul HM, Parkinson R, Kerner Z, Sharma A, Rosner G, De Jesus-Acosta A, Laheru D, Le DT, Oganesian A, Lilly E, Brown T, Jones P, Baylin S, Ahuja N, Azad N. A Phase I Trial of a Guadecitabine (SGI-110) and Irinotecan in Metastatic Colorectal Cancer Patients Previously Exposed to Irinotecan. Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6160-6167. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0421. Epub 2018 Aug 10.
- Sharma A, Vatapalli R, Abdelfatah E, Wyatt McMahon K, Kerner Z, A Guzzetta A, Singh J, Zahnow C, B Baylin S, Yerram S, Hu Y, Azad N, Ahuja N. Hypomethylating agents synergize with irinotecan to improve response to chemotherapy in colorectal cancer cells. PLoS One. 2017 Apr 26;12(4):e0176139. doi: 10.1371/journal.pone.0176139. eCollection 2017.
- Moro H, Hattori N, Nakamura Y, Kimura K, Imai T, Maeda M, Yashiro M, Ushijima T. Epigenetic priming sensitizes gastric cancer cells to irinotecan and cisplatin by restoring multiple pathways. Gastric Cancer. 2020 Jan;23(1):105-115. doi: 10.1007/s10120-019-01010-1. Epub 2019 Sep 25.
- Li LH, Olin EJ, Buskirk HH, Reineke LM. Cytotoxicity and mode of action of 5-azacytidine on L1210 leukemia. Cancer Res. 1970 Nov;30(11):2760-9. No abstract available.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2021/01159
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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