Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Optimalizace a přizpůsobení azacitidinové kombinované terapie pro léčbu pevných nádorů QPOP a CURATE.AI

21. září 2025 aktualizováno: National University Hospital, Singapore

Optimalizace a přizpůsobení kombinované terapie azacitidinem pro léčbu pevných nádorů pomocí platformy Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP) a platformy založené na umělé inteligenci (CURATE.AI)

Tato pilotní studie proveditelnosti si klade za cíl položit základy pro zkoumání použitelnosti výběru léku QPOP následovaného optimalizací dávky řízené CURATE.AI zvolené kombinované terapie azacitidinu pro solidní nádory pomocí CURATE.AI v rámci současného klinického prostředí.

QPOP bude identifikovat lékové interakce směrem k optimální účinnosti a cytotoxicitě z předem specifikovaného lékového poolu na základě ex vivo experimentálních dat z modelu vzorku tkáně jednotlivého účastníka. Pomocí těchto lékových interakcí QPOP identifikuje optimální léky pro konkrétního účastníka, jehož biopsie poskytla buňky pro experiment ex vivo. Následně bude CURATE.AI použit k vedení dávkování pro vybranou kombinovanou terapii pro daného účastníka.

Individuální profily CURATE.AI budou generovány na základě odpovědi každého účastníka na sadu dávek drog. Následně bude personalizovaný profil CURATE.AI použit k doporučení dávky řízené účinnosti. CURATE.AI bude fungovat pouze v bezpečnostním rozmezí pro každý lék předem specifikovaný pro každého účastníka.

Tato pilotní studie proveditelnosti bude informovat výzkumné pracovníky o logistické a vědecké proveditelnosti provedení rozsáhlé randomizované kontrolované studie (RCT) s vybranými režimy kombinované terapie azacitidinem a markery odezvy. Sekundárním cílem je shromáždit údaje o toxicitě a účinnosti pomocí zavedených a průzkumných markerů odezvy v rámci a mezi cykly jako výsledky průzkumu.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

K podpoře eliminace rakovinných buněk u pacientů s rakovinou se podává několik kombinací léčiv a modulace dávkování léčiv. Zatímco pokroky v omických nástrojích vedly k lepšímu pochopení složitosti nemocí, jako je rakovina, vedly také k pochopení, že velké sítě molekulárních interakcí přispívají jak k progresi onemocnění, tak k terapeutické rezistenci. Racionální návrh kombinací léků je výzvou, protože složité molekulární sítě přispívají k mechanismům zpětné vazby lékové rezistence a kompenzačních onkogenních ovladačů, které omezují účinnost cílených inhibitorů. Tento problém je umocněn velkým počtem dostupných léků, ze kterých lze identifikovat optimální kombinace léků.

Kromě složitosti při určování optimálních kombinací léčiv zůstává problémem optimální dávkování, protože synergie léčiv je závislá jak na dávce, tak na čase a na pacientovi. Konečná koncentrace léčiva v těle musí spadat do úzkého rozmezí, které maximalizuje eliminaci rakoviny a zároveň minimalizuje toxické vedlejší účinky. Složitost tohoto úkolu se výrazně zvyšuje s počtem léků podávaných v kombinaci v důsledku zvyšujících se parametrů a stochastického chování biologického systému. V současnosti je zavedeným přístupem výběr maximálních tolerovaných dávek (MTD) – nejvyšších dávek léků, které nezpůsobují nepřijatelné vedlejší účinky. Účinnost léčby není vodítkem pro výběr dávky. V kombinaci s omezenou personalizací vede tato strategie dávkování často k suboptimálním výsledkům léčby.

V této pilotní studii proveditelnosti účastníci podstoupí výběr léku QPOP, fázi generování profilu CURATE.AI a fázi dávkování léku založeného na profilu CURATE.AI, řízené účinností.

Vzhledem k tomu, že neexistují žádné předchozí kohorty klinických studií používajících CURATE.AI u účastníků se solidními nádory a existují údaje o rakovině prsu a žaludku pro vstup do QPOP, tato pilotní studie proveditelnosti se zaměří na praktičnost a proveditelnost použití QPOP a CURATE.AI v tomto klinickém kontextu.

Na konci účasti prvních 10 pacientů bude provedena průběžná analýza s využitím dat získaných od těchto účastníků, která bude zahrnovat formální výpočty síly a statistické velikosti vzorku. Na základě těchto výsledků vyšetřovatelé zváží rozšíření kohorty nebo RCT. Konkrétně průběžná analýza pomůže při rozhodování, zda pokračovat v budoucích RCT; jejich design (nadřazenost, rovnocennost nebo neméněcennost); logistické a praktické aspekty provozování rozsáhlého RCT; výběr populace pacientů pro RCT; a potenciální použitelnost CURATE.AI v širším rozsahu režimů systémové terapie, markerů odezvy a/nebo rozšíření současné kohorty za účelem získání dalších údajů o sekundárních cílových parametrech a/nebo nových randomizovaných kohort.

Ačkoli to není standardní léčba rakoviny prsu a žaludku, vyšetřovatelé zvolili kombinovanou terapii azacitidinem jako kombinovanou terapii azacitidinem, protože azacitidin je účinný inhibitor DNA metyltransferázy (DNMT), který může zvýšit citlivost řady metastatických nebo pokročilých solidních nádorů, jako je rakovina prsu a žaludku, k léčbě docetaxelem, paclitaxelem nebo irinotekanem po vyvinutí rezistence. Studie také prokázaly možnost nízkodávkové léčby chemoterapeutickými činidly, pokud jsou podávány společně s azacitidinem. Cytotoxicita azacitidinu se však zvyšuje s dávkou a dobou expozice, což zdůrazňuje potřebu rychlé identifikace optimálních kombinací léčiv obsahujících azacitidin a personalizované modulace dávky během léčby. Selekce léků QPOP a modulace dávky CURATE.AI jako takové jsou v ideální pozici pro optimalizaci léčby azacitidinem v kombinaci s docetaxelem, paclitaxelem nebo irinotekanem prostřednictvím personalizovaného způsobu, aby se maximalizovala účinnost při minimalizaci toxicity.

Účastníci podstoupí optimalizaci výběru léků QPOP a ti účastníci, u kterých je pomocí QPOP identifikováno, že by potenciálně těžili z azacitidinu v kombinaci s docetaxelem, paclitaxelem nebo irinotekanem, přejdou po selhání léčby do fáze CURATE.AI. Účastníci, kteří podstoupili výběr léků QPOP (např. v rámci studie QGAIN (2019/00924) nebo NGAIN (2021/00009)) se mohou zapsat do modulačního období CURATE.AI této studie se souhlasem hlavního zkoušejícího a sponzora.

CURATE.AI usnadní individuální léčbu každému z účastníků tím, že doporučí optimální dávky dynamickým způsobem. V této fázi bude pomocí CURATE.AI modulována pouze dávka azacitidinu ve zvolené kombinaci azacitidinu. Kritéria pro nábor umožňují vysokou variabilitu v populaci účastníků, aby odrážela skutečnou variabilitu v případech, kterým čelíme v klinické praxi.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

10

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 119074
        • Nábor
        • National University Hospital
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Wei Peng Yong
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Cheng Ean Chee
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Raghav Sundar
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Gloria Chan
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Joan Choo
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Soo Chin Lee
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • David Tan
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Andrea Wong
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Joline Lim
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Robert Walsh
        • Kontakt:
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Hon Lyn Tan
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Jingshan Ho
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Boon Cher Goh
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Ross Soo
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Jia Li Low

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

21 let až 99 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Muži a ženy ve věku ≥ 21 let.
  2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.

  3. Pacienti musí splnit následující klinická laboratorní kritéria do 21 dnů od zahájení léčby:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3 a krevních destiček ≥ 50 000/mm3
    2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního rozmezí (ULN). Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN z ≤ 5 ULN při postižení jater.
    3. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min nebo kreatinin < 1,5 x ULN.
  4. Diagnostikováno s karcinomem prsu nebo žaludku, kde je k paliativní léčbě indikován docetaxel, paklitaxel nebo irinotekan.
  5. Pacienti, kteří podstoupili QPOP lékový screening (např. ve studii QGAIN (2019/00924) nebo NGAIN (2021/00009), kde screening léků ukázal potenciální přínos kombinace azacitidinu s taxanem nebo irinotekanem.
  6. Pacienti musí mít zvýšený marker odpovědi nad horní hranici místního laboratorního normálu (např. CEA a/nebo CA19-9, CA 15-3, CA 125, AFP a methylační markery, jako je, ale bez omezení, DNMT).

Kritéria vyloučení:

  1. Pacientky, které kojí nebo jsou těhotné.
  2. Pacienti s klinicky významnou přecitlivělostí na jedno nebo více léčiv, které tvoří složku zvoleného režimu (např. pacienti s klinicky významnou přecitlivělostí na irinotekan nemusí být zařazeni do léčby azacitidin + irinotekan, ale může jim být povolena léčba azacitidin + paclitaxel nebo azacitidin + docetaxel).
  3. Kontraindikace některého z požadovaných souběžných léků nebo podpůrné léčby.
  4. Jakékoli klinicky významné lékařské onemocnění nebo psychiatrický stav, který podle názoru spoluřešitele může narušovat dodržování protokolu nebo schopnost subjektu dát informovaný souhlas.
  5. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zahájením léčby.
  6. Aktivní městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV), symptomatická ischémie nebo poruchy vedení nekontrolované konvenční intervencí. Infarkt myokardu do 4 měsíců před obdržením informovaného souhlasu.
  7. Pacienti, kteří dříve podstoupili chemoterapii buď docetaxelem, paklitaxelem a/nebo irinotekanem, mohou být stále schopni zařadit se do léčby stejným lékem v kombinaci s azacitidinem za předpokladu, že splňují všechna ostatní kritéria a o schválení žádají PI a sponzor (např. pacienti, kteří byli dříve léčeni paklitaxelem a jsou zapisováni k léčbě paklitaxelem + azacitidinem).
  8. Pacientům s klinickým podezřením na Gilbertův syndrom nebo s diagnózou Gilbertova syndromu nebude umožněno zařadit azacitidin + irinotekan, ale může jim být povoleno zařadit se do léčby azacitidinem + docetaxelem nebo azacitidinem + paklitaxelem za předpokladu, že splňují všechna ostatní kritéria.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Sekvenční přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Qpop + kurate.ai
Účastníci podstoupí do dvou fází studie: výběr léčiva QPOP a kurátor. Ve fázi výběru léčiva QPOP budou účastníci podstoupit základní biopsii pro generování organoidů a následně dostávají léčbu podle SOC. Během této doby QPOP identifikuje optimální kombinace léčiva pro účastníka na základě experimentů ex vivo na organoidu účastníka. Účastníci, kteří jsou identifikováni prostřednictvím QPOP, aby mohli potenciálně těžit z azacitidinu v kombinované terapii (azacitidin + docetaxel, azacitidin + paclitaxel nebo azacitidin + irinotecan), se přesunou na kurátorskou modulační etapu s léčbou s azaciditidou. Léčba azacitidinu začne jednou progresi onemocnění po stanovení léčby SOC na základě CT skenů. Pouze azacitidinová dávka ve vybrané kombinaci azacitidinu bude modulována Curate.ai
Přístroj: QPOP
QPOP je platforma, která rozpoznává mechanismy pro optimalizaci výběru léků. QPOP používá kvadratickou rovnici k popisu prostoru interakce lék-lék specifického pro pacienta založeného výhradně na experimentálně odvozených datech lékové odezvy na vzorku tkáně jednotlivého pacienta, ze kterých lze identifikovat optimální kombinace léků. Výběr léku pomocí QPOP umožňuje identifikaci optimální kombinované terapie bez nutnosti vyčerpávajícího testování každé kombinace. První fáze studie si klade za cíl vytvořit personalizovaný seznam léků QPOP pro každého účastníka na základě experimentálně odvozených dat z ex vivo testování ve vzorku tkáně účastníka. Tým QPOP doporučí optimální léky z předem specifikovaného souboru léků.
Přístroj: CURATE.AI

CURATE.AI – malá data, technologická platforma odvozená od AI založená na tomto objevu – umožňuje personalizované vedení modulací dávek jednotlivce pouze na základě dat daného jednotlivce. CURATE.AI je navíc nezávislý na mechanismu a dynamicky se přizpůsobuje změnám, které prožívá účastník, a poskytuje dynamickou optimalizaci dávky po celou dobu trvání léčby účastníka.

Druhá fáze studie si klade za cíl získat pro každého účastníka personalizovaný profil CURATE.AI na základě jejich fenotypové odpovědi na soubor dávek léků z kombinací léků s azacitidinem, které identifikoval a doporučil tým QPOP. Dávky doporučí tým CURATE.AI, pokud je to relevantní pro proces klinického rozhodování. Jakmile je získán funkční profil, doporučení dávkování jsou založena na profilu a jsou zaměřena na léčbu účastníka.

Maximální doba zapojení do této studie, kdy může být azacitidin upraven pomocí CURATE.AI, je 18 měsíců.

Lék: Azacitidin + docetaxel

Azacitidin subkutánní injekce 1., 2. a 8. den, 9. den + 30 mg/m2 docetaxelu intravenózně 1. a 8. den

Každý cyklus chemoterapie bude 21 dní.

Lék: Azacitidin + paklitaxel

Azacitidin subkutánní injekce 1., 2. a 8. den, 9. den + 80 mg/m2 paklitaxelu intravenózně 1. a 8. den

Každý cyklus chemoterapie bude 21 dní.

Lék: Azacitidin + irinotekan

Azacitidin intravenózní subkutánní injekce 1., 2. a 8. den, 9. den + 100 mg/m2 irinotekanu intravenózně 1. a 8. den.

Každý cyklus chemoterapie bude 21 dní.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Použitelnost QPOP: procento účastníků s úspěšnou aplikací výběru léků QPOP.
Časové okno: až 18 měsíců

Rozhodnutí o tom, zda „úspěšně aplikujeme“ výběr léku QPOP, vyžaduje odborný úsudek a nelze jej učinit na základě čistě numerického procesu. Panel odborníků zváží následující faktory s pečlivým ohledem na individuální okolnosti každého účastníka:

  1. Vhodnost rovnice odvozené od QPOP je přijatelná, aby umožnila spolehlivý seznam účinných kombinací léčiv;
  2. Seznam léků je generován dostatečně brzy, aby z něj účastník mohl mít potenciální užitek
až 18 měsíců
Použitelnost CURATE.AI: procento účastníků, u kterých vyšetřovatelé úspěšně aplikují profil CURATE.AI.
Časové okno: až 18 měsíců

Rozhodnutí o tom, zda „úspěšně aplikujeme“ profil CURATE.AI, vyžaduje odborný úsudek a nelze jej učinit na základě čistě numerického procesu. Panel odborníků zváží následující faktory s pečlivým ohledem na individuální okolnosti každého účastníka:

  1. Chyba/rozdíl (biologická/analytická) je dostatečně malá, aby umožnila přesné předpovědi;
  2. Profil lze vygenerovat dostatečně brzy, aby z toho mohl mít účastník potenciálně prospěch;
  3. Je pozorován vztah závislý na dávce;
  4. Profil je použitelný (tj. splňuje předem stanovené bezpečnostní požadavky spoluřešitele);
  5. Systémové změny u účastníka, které vyžadují rekalibraci profilu, jsou vzácné nebo snadno asimilované do algoritmu CURATE.AI.
až 18 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Adherence lékaře: procento kombinací léků doporučených QPOP, které byly použity spoluřešitelem.
Časové okno: až 18 měsíců
až 18 měsíců
Adherence pacienta: procento účastníků, kteří vždy dodržovali předepsanou dávku, kdykoli užívali léky, měřeno standardizovaným protokolem farmakovigilance.
Časové okno: až 18 měsíců
až 18 měsíců
Včasné doručení doporučení CURATE.AI lékaři: procento doporučení CURATE.AI poskytnutých včas pro další cyklus chemoterapie, napříč všemi účastníky a cykly.
Časové okno: až 18 měsíců
až 18 měsíců
Relevance CURATE.AI: procento dávkovacích událostí u všech účastníků a cyklů, ve kterých je doporučení CURATE.AI zvažováno v procesu klinického rozhodování
Časové okno: až 18 měsíců
až 18 měsíců
Adherence lékaře: procento doporučených dávek CURATE.AI, které byly použity spoluřešitelem.
Časové okno: až 18 měsíců
až 18 měsíců
Klinicky významné změny dávky
Časové okno: až 18 měsíců

procento účastníků, u kterých se kumulativní dávka řízená CURATE.AI podstatně (≥10 %) liší od projektované kumulativní dávky SOC, která je definována jako maximální dávka modulovaného léku*, azacitidinu, vynásobená počtem dokončených chemoterapií cykly.

* Maximální dávka modulovaného léku azacitidinu je 120 mg/m2 jednou denně podávaná 1.–2. a 8.–9. den každých 21 dní v kombinaci s docetaxelem, paklitaxelem nebo irinotekanem podávaným jednou týdně po dobu dvou týdnů, po nichž následuje jeden týden přestávka.
až 18 měsíců

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Účinnost: Radiologická odpověď podle RECIST 1.1
Časové okno: až 18 měsíců
až 18 měsíců
Časová odchylka v hladině markeru odpovědi od výchozího stavu k závěru studie.
Časové okno: až 18 měsíců
až 18 měsíců
Maximální snížení hladiny markeru odpovědi měřené jako součást základního vyšetření.
Časové okno: až 18 měsíců
až 18 měsíců
Toxicita: procento účastníků studie s klinicky relevantní toxicitou stupně 3-4 na základě CTCAE verze 4.0.
Časové okno: až 18 měsíců
až 18 měsíců
Analýza markerů odezvy
Časové okno: až 18 měsíců
Sběr dat a explorativní analýza markeru odezvy ve vyšších frekvenčních sériových měřeních po modulovaném dávkování ve vztahu ke standardním frekvenčním odečtům a dalším měřením účinnosti, např. kritériím RECIST
až 18 měsíců
Analýza ctDNA
Časové okno: až 18 měsíců

Sběr dat a explorativní analýza ctDNA jako:

  1. marker odezvy v sériových měřeních v daném klinickém kontextu a po modulovaném dávkování;
  2. potenciální vstup pro CURATE.AI.
až 18 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

National University Hospital, Singapore

Spolupracovníci

The N.1 Institute for Health (N.1)
Cancer Science Institute of Singapore

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Wei Peng Yong, National University Hospital, Singapore

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

13. února 2023

Primární dokončení (Odhadovaný)

4. října 2026

Dokončení studie (Odhadovaný)

4. dubna 2027

Termíny zápisu do studia

První předloženo

22. března 2022

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

18. května 2022

První zveřejněno (Aktuální)

19. května 2022

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

23. září 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

21. září 2025

Naposledy ověřeno

1. září 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 2021/01159

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit