Optimisation et personnalisation de la thérapie combinée à l'azacitidine pour le traitement des tumeurs solides QPOP et CURATE.AI

Plusieurs combinaisons de médicaments et une modulation du dosage des médicaments sont administrées pour favoriser l'élimination des cellules cancéreuses chez les patients cancéreux. Si les progrès des outils omiques ont permis de mieux comprendre la complexité de maladies telles que le cancer, ils ont également permis de comprendre que de vastes réseaux d'interactions moléculaires contribuent à la fois à la progression de la maladie et à la résistance thérapeutique. La conception rationnelle des combinaisons de médicaments est un défi, car des réseaux moléculaires complexes contribuent aux mécanismes de rétroaction de la résistance aux médicaments et des facteurs oncogènes compensatoires qui limitent l'efficacité des inhibiteurs ciblés. Ce défi est aggravé par le grand nombre de médicaments disponibles pour identifier les combinaisons de médicaments optimales.

En plus des complexités liées à l'identification des combinaisons de médicaments optimales, le dosage optimal reste un défi car la synergie des médicaments dépend à la fois de la dose, du temps et du patient. La concentration finale du médicament dans le corps doit se situer dans une fourchette étroite qui maximise l'élimination du cancer tout en minimisant les effets secondaires toxiques. La complexité de cette tâche augmente considérablement avec le nombre de médicaments administrés en combinaison en raison de l'augmentation des paramètres et du comportement stochastique d'un système biologique. Actuellement, l'approche établie consiste à sélectionner les doses maximales tolérées (MTD) - les doses de médicament les plus élevées qui ne provoquent pas d'effets secondaires inacceptables. L'efficacité du traitement ne guide pas le choix de la dose. Combinée à une personnalisation limitée, cette stratégie de dosage se traduit souvent par des résultats sous-optimaux du traitement.

Dans cette étude de faisabilité pilote, les participants subiront une sélection de médicaments QPOP, une étape de génération de profil CURATE.AI et une étape de dosage de médicament basé sur le profil CURATE.AI et axé sur l'efficacité.

Comme il n'y a pas de cohortes d'essais cliniques antérieurs utilisant CURATE.AI chez les participants atteints de tumeurs solides et qu'il existe des données sur le cancer du sein et de l'estomac pour entrer dans QPOP, cette étude pilote de faisabilité se concentrera sur l'aspect pratique et la faisabilité de l'utilisation de QPOP et CURATE.AI dans ce contexte clinique.

À la fin de la participation des 10 premiers patients, une analyse intermédiaire sera effectuée à l'aide des données générées par ces participants, qui comprendront des calculs formels de puissance et de taille d'échantillon statistique. Sur la base de ces résultats, les chercheurs envisageront l'expansion de la cohorte ou un ECR. Plus précisément, l'analyse intermédiaire aidera à décider s'il convient de procéder à de futurs ECR ; leur conception (supériorité, équivalence ou non-infériorité) ; les aspects logistiques et pratiques de la gestion d'un RCT à grande échelle ; sélection de la population de patients pour l'ECR ; et l'applicabilité potentielle de CURATE.AI dans un plus large éventail de schémas thérapeutiques systémiques, de marqueurs de réponse et/ou d'expansion de la cohorte actuelle pour obtenir des données supplémentaires sur les critères d'évaluation secondaires et/ou de nouvelles cohortes randomisées.

Bien qu'il ne s'agisse pas d'un traitement standard pour le cancer du sein et de l'estomac, la thérapie combinée à l'azacitidine est choisie par les chercheurs comme thérapie combinée à l'azacitidine, car l'azacitidine est un puissant inhibiteur de l'ADN méthyltransférase (DNMT) qui peut augmenter la sensibilité d'une gamme de tumeurs solides métastatiques ou avancées, comme le cancer du sein et de l'estomac, au traitement par le docétaxel, le paclitaxel ou l'irinotécan après avoir développé une résistance. Des études ont également démontré la possibilité d'un traitement à faible dose avec des agents chimiothérapeutiques lorsqu'ils sont administrés avec de l'azacitidine. Cependant, la cytotoxicité de l'azacitidine augmente avec la dose et le temps d'exposition, ce qui souligne la nécessité d'identifier rapidement les combinaisons médicamenteuses optimales contenant de l'azacitidine et de moduler la dose de manière personnalisée pendant le traitement. En tant que tel, la sélection de médicaments QPOP et le pipeline de modulation de dose CURATE.AI sont dans la position idéale pour optimiser le traitement par l'azacitidine en association avec le docétaxel, le paclitaxel ou l'irinotécan de manière personnalisée afin de maximiser l'efficacité tout en minimisant les toxicités.

Les participants subiront une optimisation de la sélection des médicaments QPOP, et les participants qui sont identifiés via QPOP comme pouvant potentiellement bénéficier de l'azacitidine en association avec le docétaxel, le paclitaxel ou l'irinotécan passeront au stade CURATE.AI de l'essai après l'échec du traitement. Les participants qui ont subi une sélection de médicaments QPOP (par ex. sous QGAIN (2019/00924) ou NGAIN trial (2021/00009)) sont autorisés à s'inscrire pour la période de modulation CURATE.AI de cette étude avec l'approbation du chercheur principal et du sponsor.

CURATE.AI facilitera un traitement personnalisé à chacun des participants en recommandant des doses optimales de manière dynamique. Dans cette phase, seule la dose d'azacitidine dans la combinaison d'azacitidine sélectionnée sera modulée par CURATE.AI. Les critères de recrutement permettent une grande variabilité dans la population des participants pour refléter une véritable variabilité dans les cas rencontrés dans la pratique clinique.