Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Оптимизация и персонализация комбинированной терапии азацитидином для лечения солидных опухолей QPOP и CURATE.AI

21 сентября 2025 г. обновлено: National University Hospital, Singapore

Оптимизация и персонализация комбинированной терапии азацитидином для лечения солидных опухолей с использованием платформы квадратичной фенотипической оптимизации (QPOP) и платформы на основе искусственного интеллекта (CURATE.AI)

Это пилотное технико-экономическое обоснование направлено на то, чтобы заложить основу для исследования применимости выбора препарата QPOP с последующей оптимизацией дозы выбранной комбинированной терапии азацитидином для солидных опухолей под руководством CURATE.AI с использованием CURATE.AI в текущих клинических условиях.

QPOP будет определять взаимодействие лекарственных средств для достижения оптимальной эффективности и цитотоксичности из предварительно определенного пула лекарственных средств на основе экспериментальных данных ex vivo на модели образца ткани отдельного участника. Благодаря этим взаимодействиям с лекарствами QPOP определит оптимальные лекарства для конкретного участника, чья биопсия предоставила клетки для эксперимента ex vivo. Впоследствии CURATE.AI будет использоваться для руководства дозировкой выбранной комбинированной терапии для этого участника.

Индивидуальные профили CURATE.AI будут созданы на основе реакции каждого участника на набор доз препарата. Впоследствии персонализированный профиль CURATE.AI будет использоваться для рекомендации дозы, основанной на эффективности. CURATE.AI будет работать только в пределах безопасного диапазона для каждого препарата, предварительно указанного для каждого участника.

Это пилотное технико-экономическое обоснование проинформирует исследователей о материально-технической и научной осуществимости проведения крупномасштабного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) с выбранными схемами комбинированной терапии азацитидином и маркерами ответа. Второстепенной целью является сбор данных о токсичности и эффективности с использованием установленных и экспериментальных маркеров ответа внутри и между циклами в качестве результатов исследования.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Несколько комбинаций лекарств и модулирование дозирования лекарств даны для стимуляции элиминации раковых клеток у больных раком. Хотя достижения в области инструментов омики привели к лучшему пониманию сложности таких заболеваний, как рак, они также привели к пониманию того, что большие сети молекулярных взаимодействий способствуют как прогрессированию заболевания, так и устойчивости к терапии. Рациональный дизайн комбинаций лекарств является сложной задачей, поскольку сложные молекулярные сети способствуют механизмам обратной связи лекарственной устойчивости и компенсаторным онкогенным факторам, которые ограничивают эффективность целевых ингибиторов. Эта проблема усугубляется огромным количеством доступных лекарств, из которых можно определить оптимальные комбинации лекарств.

В дополнение к сложностям определения оптимальных комбинаций лекарственных средств, оптимальное дозирование остается сложной задачей, поскольку синергизм лекарственных средств зависит как от дозы, времени, так и от пациента. Конечная концентрация лекарства в организме должна находиться в узком диапазоне, который максимизирует элиминацию рака и сводит к минимуму токсические побочные эффекты. Сложность этой задачи значительно возрастает с увеличением количества комбинированных препаратов из-за увеличения параметров и стохастического поведения биологической системы. В настоящее время устоявшимся подходом является подбор максимально переносимых доз (МПД) — наивысших доз препаратов, не вызывающих неприемлемых побочных эффектов. Эффективность лечения не влияет на выбор дозы. В сочетании с ограниченной персонализацией такая стратегия дозирования часто приводит к субоптимальным результатам лечения.

В этом пилотном технико-экономическом обосновании участники пройдут этап выбора препарата QPOP, этап создания профиля CURATE.AI и этап дозирования препарата на основе профиля CURATE.AI, основанного на эффективности.

Поскольку ранее не проводились когорты клинических испытаний с использованием CURATE.AI у участников с солидными опухолями, и существуют данные о раке молочной железы и желудка для ввода в QPOP, это пилотное исследование осуществимости будет сосредоточено на практичности и осуществимости использования QPOP и CURATE.AI. в данном клиническом контексте.

По окончании участия первых 10 пациентов будет проведен промежуточный анализ с использованием данных, полученных от этих участников, который будет включать формальные расчеты мощности и статистического размера выборки. На основании этих результатов исследователи рассмотрят возможность расширения когорты или РКИ. В частности, промежуточный анализ поможет принять решение о проведении будущих РКИ; их дизайн (превосходство, эквивалентность или не меньшая эффективность); логистические и практические аспекты проведения крупномасштабного РКИ; отбор пациентов для РКИ; и потенциальная применимость CURATE.AI в более широком диапазоне схем системной терапии, маркеров ответа и/или расширения текущей когорты для получения дополнительных данных о вторичных конечных точках и/или новых рандомизированных когортах.

Несмотря на то, что комбинированная терапия азацитидином не является стандартом лечения рака молочной железы и желудка, исследователи выбрали ее в качестве комбинированной терапии азацитидином, поскольку азацитидин является мощным ингибитором ДНК-метилтрансферазы (DNMT), который может повышать чувствительность ряда метастатических или прогрессирующих солидных опухолей. таких как рак молочной железы и желудка, к лечению доцетакселом, паклитакселом или иринотеканом после развития резистентности. Исследования также продемонстрировали возможность лечения низкими дозами химиотерапевтических агентов при их совместном применении с азацитидином. Однако цитотоксичность азацитидина увеличивается с дозой и временем воздействия, что подчеркивает необходимость быстрого определения оптимальных комбинаций препаратов, содержащих азацитидин, и персонализированной модуляции дозы во время лечения. Таким образом, процесс выбора препарата QPOP и процесс модуляции дозы CURATE.AI находятся в идеальном положении для оптимизации лечения азацитидином в сочетании с доцетакселом, паклитакселом или иринотеканом с помощью персонализированного подхода для обеспечения максимальной эффективности при минимизации токсичности.

Участники пройдут оптимизацию выбора препаратов QPOP, а те участники, которые определены с помощью QPOP как потенциально полезные от азацитидина в сочетании с доцетакселом, паклитакселом или иринотеканом, перейдут на стадию CURATE.AI после неудачного лечения. Участники, прошедшие отбор препаратов QPOP (например, в рамках исследования QGAIN (2019/00924) или NGAIN (2021/00009)) разрешается зарегистрироваться на период модуляции CURATE.AI этого исследования с одобрения главного исследователя и спонсора.

CURATE.AI будет способствовать индивидуальному лечению каждого из участников, динамически рекомендуя оптимальные дозы. На этом этапе CURATE.AI будет регулировать только дозу азацитидина в выбранной комбинации азацитидина. Критерии набора позволяют высокой изменчивости популяции участников отражать истинную изменчивость случаев, с которыми приходится сталкиваться в клинической практике.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

10

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Сингапур
      • Singapore, Сингапур, 119074
        • Рекрутинг
        • National University Hospital
        • Главный следователь:
          • Wei Peng Yong
        • Младший исследователь:
          • Cheng Ean Chee
        • Младший исследователь:
          • Raghav Sundar
        • Младший исследователь:
          • Gloria Chan
        • Младший исследователь:
          • Joan Choo
        • Младший исследователь:
          • Soo Chin Lee
        • Младший исследователь:
          • David Tan
        • Младший исследователь:
          • Andrea Wong
        • Младший исследователь:
          • Joline Lim
        • Младший исследователь:
          • Robert Walsh
        • Контакт:
        • Младший исследователь:
          • Hon Lyn Tan
        • Младший исследователь:
          • Jingshan Ho
        • Младший исследователь:
          • Boon Cher Goh
        • Младший исследователь:
          • Ross Soo
        • Младший исследователь:
          • Jia Li Low

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 21 год до 99 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Мужчины и женщины ≥ 21 года.
  2. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности от 0 до 2.

  3. Пациенты должны соответствовать следующим клинико-лабораторным критериям в течение 21 дня после начала лечения:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3 и тромбоцитов ≥ 50 000/мм3
    2. Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН). Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 x ВГН или ≤ 5 ВГН при поражении печени.
    3. Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин или креатинин < 1,5 x ULN.
  4. Диагноз рака молочной железы или желудка, когда для паллиативной терапии показаны доцетаксел, паклитаксел или иринотекан.
  5. Пациенты, прошедшие скрининг на наркотики QPOP (например, в рамках исследования QGAIN (2019/00924) или NGAIN (2021/00009), где скрининг лекарств показал потенциальную пользу от комбинации азацитидина с таксаном или иринотеканом.
  6. У пациентов должен быть повышен маркер ответа выше верхней границы местной лабораторной нормы (например, СЕА и/или СА19-9, СА 15-3, СА 125, АФП и маркеры метилирования, такие как DNMT, но не ограничиваясь ими).

Критерий исключения:

  1. Пациенты, которые кормят грудью или беременны.
  2. Пациенты с клинически значимой гиперчувствительностью к одному или нескольким препаратам, входящим в состав выбранной схемы лечения (например, пациенты с клинически значимой гиперчувствительностью к иринотекану не могут быть включены в группу азацитидин + иринотекан, но могут быть допущены к терапии азацитидин + паклитаксел или азацитидин + доцетаксел).
  3. Противопоказание к любому из требуемых сопутствующих препаратов или поддерживающего лечения.
  4. Любое клинически значимое заболевание или психическое заболевание, которое, по мнению соисследователя, может помешать соблюдению протокола или способности субъекта дать информированное согласие.
  5. Крупная операция в течение 28 дней до начала лечения.
  6. Активная застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), симптоматическая ишемия или нарушения проводимости, не контролируемые традиционным вмешательством. Инфаркт миокарда в течение 4 месяцев до получения информированного согласия.
  7. Пациенты, ранее проходившие курс химиотерапии доцетакселом, паклитакселом и/или иринотеканом, могут по-прежнему иметь возможность записаться на лечение тем же препаратом в комбинации с азацитидином при условии, что они соответствуют всем остальным критериям и одобрены ИП и спонсором (например, пациенты, ранее получавшие паклитаксел и записавшиеся на лечение комбинацией паклитаксел + азацитидин).
  8. Пациенты с клиническим подозрением или диагнозом синдрома Жильбера не будут допущены к включению в исследование для лечения азацитидином + иринотеканом, но могут быть допущены для лечения азацитидином + доцетакселом или азацитидином + паклитакселом при условии, что они соответствуют всем остальным критериям.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Qpop + curate.ai
Участники пройдут два этапа обучения: отбор лекарственных препаратов и модуляция дозирования QPOP. На стадии отбора лекарств QPOP участники будут проходить базовую биопсию для генерации органов и впоследствии получать лечение в соответствии с SOC. В течение этого времени QPOP выявит оптимальные комбинации лекарств для участника на основе экспериментов ex vivo на органоиде участника. Участники, которые идентифицируются через QPOP, потенциально извлекают выгоду из азацитидина в комбинированной терапии (азацитидин + доцетаксел, азацитидин + паклитаксел или азацитин + иринотекан), перейдут к куратору. Лечение азацитидина начнется после прогрессирования заболевания после определения лечения SOC на основе КТ. Только доза азацитидина в выбранной комбинации азацитидина будет модулироваться Corate.ai
Устройство: QPOP
QPOP — это независимая от механизма платформа для оптимизации выбора лекарств. QPOP использует квадратное уравнение для описания пространства взаимодействия между лекарствами для конкретного пациента, основываясь исключительно на экспериментально полученных данных о реакции на лекарство на образце ткани отдельного пациента, из которых можно определить оптимальные комбинации лекарств. Выбор препарата с помощью QPOP позволяет определить оптимальную комбинированную терапию без необходимости тщательного тестирования каждой комбинации. Первый этап исследования направлен на создание персонализированного списка препаратов QPOP для каждого участника на основе экспериментально полученных данных тестирования ex vivo в образце ткани участника. Команда QPOP порекомендует оптимальные препараты из заранее определенного пула препаратов.
Устройство: КУРАТ.ИИ

CURATE.AI — основанная на этом открытии технологическая платформа с небольшим объемом данных, основанная на искусственном интеллекте, — позволяет персонализировать управление модуляцией дозы человека, основываясь только на данных этого человека. Кроме того, CURATE.AI не зависит от механизма и динамически адаптируется к изменениям, с которыми сталкивается участник, обеспечивая динамическую оптимизацию дозы на протяжении всего периода лечения участника.

Второй этап исследования направлен на получение персонализированного профиля CURATE.AI для каждого участника на основе их фенотипической реакции на набор доз препаратов из комбинаций препаратов с азацитидином, определенных и рекомендованных командой QPOP. Дозы будут рекомендованы командой CURATE.AI, когда это необходимо для процесса принятия клинических решений. После получения действенного профиля рекомендации по дозировке основаны на профиле и направлены на лечение участника.

Максимальный период участия в этом исследовании, когда азацитидин может быть скорректирован CURATE.AI, составляет 18 месяцев.

Лекарство: Азацитидин + доцетаксел

Азацитидин подкожно 1, 2 и 8, 9 день + 30 мг/м2 доцетаксел внутривенно 1 и 8 день

Каждый цикл химиотерапии будет длиться 21 день.

Лекарство: Азацитидин + паклитаксел

Азацитидин подкожно 1, 2 и 8, 9 день + паклитаксел 80 мг/м2 внутривенно 1 и 8 день

Каждый цикл химиотерапии будет длиться 21 день.

Лекарство: Азацитидин + иринотекан

Азацитидин внутривенно подкожно в 1, 2 и 8, 9 дни + иринотекан 100 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 день.

Каждый цикл химиотерапии будет длиться 21 день.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Применимость QPOP: процент участников с успешным применением выбора препарата QPOP.
Временное ограничение: до 18 месяцев

Решение о том, «успешно ли мы применяем» выбор препарата QPOP, требует экспертной оценки и не может быть принято на основе чисто численного процесса. Группа экспертов рассмотрит следующие факторы с учетом индивидуальных обстоятельств каждого участника:

  1. Качество подгонки полученного уравнения QPOP приемлемо для обеспечения надежного списка эффективных комбинаций лекарств;
  2. Список препаратов составляется достаточно рано, чтобы участник мог получить потенциальную пользу.
до 18 месяцев
Применимость CURATE.AI: процент участников, к которым исследователи успешно применили профиль CURATE.AI.
Временное ограничение: до 18 месяцев

Решение о том, успешно ли мы применяем профиль CURATE.AI, требует экспертной оценки и не может быть принято на основе чисто численного процесса. Группа экспертов рассмотрит следующие факторы с учетом индивидуальных обстоятельств каждого участника:

  1. Ошибка/дисперсия (биологическая/аналитическая) достаточно мала, чтобы можно было делать точные прогнозы;
  2. Профиль может быть создан достаточно рано, чтобы участник мог получить потенциальную выгоду;
  3. Наблюдается дозозависимая зависимость;
  4. Профиль активен (т.е. соответствует заранее установленным требованиям безопасности соисследователя);
  5. Системные изменения участника, требующие повторной калибровки профиля, встречаются редко или легко ассимилируются алгоритмом CURATE.AI.
до 18 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Приверженность врача: процент комбинаций препаратов, рекомендованных QPOP, которые использовались соисследователем.
Временное ограничение: до 18 месяцев
до 18 месяцев
Приверженность пациентов: процент участников, которые всегда придерживались предписанной дозы, когда бы они ни принимали лекарство, согласно стандартному протоколу фармаконадзора.
Временное ограничение: до 18 месяцев
до 18 месяцев
Своевременная доставка рекомендаций CURATE.AI врачу: процент рекомендаций CURATE.AI, предоставленных вовремя для следующего цикла химиотерапии, для всех участников и циклов.
Временное ограничение: до 18 месяцев
до 18 месяцев
Релевантность CURATE.AI: процент событий дозирования среди всех участников и циклов, в которых рекомендация CURATE.AI учитывается в процессе принятия клинических решений.
Временное ограничение: до 18 месяцев
до 18 месяцев
Приверженность врача: процент рекомендуемых CURATE.AI доз, которые использовались соисследователем.
Временное ограничение: до 18 месяцев
до 18 месяцев
Клинически значимые изменения дозы
Временное ограничение: до 18 месяцев

процент участников, у которых кумулятивная доза под контролем CURATE.AI существенно (≥10%) отличается от прогнозируемой кумулятивной дозы SOC, которая определяется как максимальная доза модулированного препарата*, азацитидина, умноженная на количество завершенных курсов химиотерапии циклы.

* Максимальная доза модулированного препарата азацитидина составляет 120 мг/м2 один раз в день в дни 1-2 и дни 8-9, каждые 21 день в сочетании с еженедельным приемом доцетаксела, паклитаксела или иринотекана в течение двух недель с последующей одной неделей отдыха.
до 18 месяцев

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Эффективность: Рентгенологический ответ согласно RECIST 1.1.
Временное ограничение: до 18 месяцев
до 18 месяцев
Временное изменение уровня маркера ответа от исходного уровня до завершения испытания.
Временное ограничение: до 18 месяцев
до 18 месяцев
Максимальное снижение уровня маркера ответа, измеренное в рамках исходных исследований.
Временное ограничение: до 18 месяцев
до 18 месяцев
Токсичность: процент участников исследования с клинически значимой токсичностью 3-4 степени на основе CTCAE версии 4.0.
Временное ограничение: до 18 месяцев
до 18 месяцев
Маркеры ответа Анализ
Временное ограничение: до 18 месяцев
Сбор данных и исследовательский анализ маркера ответа в высокочастотных серийных измерениях после модулированного дозирования по отношению к стандартным частотным показаниям и другим показателям эффективности, например критериям RECIST.
до 18 месяцев
Анализ ктДНК
Временное ограничение: до 18 месяцев

Сбор данных и исследовательский анализ ctDNA как:

  1. маркер ответа в серийных измерениях в данном клиническом контексте и после модулированного дозирования;
  2. потенциальный вклад для CURATE.AI.
до 18 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National University Hospital, Singapore

Соавторы

The N.1 Institute for Health (N.1)
Cancer Science Institute of Singapore

Следователи

  • Главный следователь: Wei Peng Yong, National University Hospital, Singapore

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

13 февраля 2023 г.

Первичное завершение (Оцененный)

4 октября 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

4 апреля 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 марта 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 мая 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

19 мая 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

23 сентября 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

21 сентября 2025 г.

Последняя проверка

1 сентября 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2021/01159

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться