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Ottimizzazione e personalizzazione della terapia combinata con azacitidina per il trattamento dei tumori solidi QPOP e CURATE.AI

21 settembre 2025 aggiornato da: National University Hospital, Singapore

Ottimizzazione e personalizzazione della terapia combinata con azacitidina per il trattamento dei tumori solidi utilizzando la piattaforma di ottimizzazione fenotipica quadratica (QPOP) e una piattaforma basata sull'intelligenza artificiale (CURATE.AI)

Questo studio di fattibilità pilota mira a gettare le basi per studiare l'applicabilità della selezione del farmaco QPOP seguita dall'ottimizzazione della dose guidata da CURATE.AI della terapia di combinazione di azacitidina selezionata per i tumori solidi utilizzando CURATE.AI nell'attuale contesto clinico.

QPOP identificherà le interazioni farmacologiche verso l'efficacia e la citotossicità ottimali dal pool di farmaci pre-specificato sulla base di dati sperimentali ex vivo dal modello di campione di tessuto del singolo partecipante. Con queste interazioni farmacologiche, QPOP identificherà i farmaci ottimali per lo specifico partecipante la cui biopsia ha fornito le cellule per la sperimentazione ex vivo. Successivamente, CURATE.AI verrà utilizzato per guidare il dosaggio per la terapia di combinazione selezionata per quel partecipante.

Saranno generati profili CURATE.AI personalizzati in base alla risposta di ciascun partecipante a una serie di dosi di farmaci. Successivamente, il profilo CURATE.AI personalizzato verrà utilizzato per raccomandare la dose basata sull'efficacia. CURATE.AI opererà solo all'interno dell'intervallo di sicurezza per ciascun farmaco pre-specificato per ciascun partecipante.

Questo studio di fattibilità pilota informerà i ricercatori sulla fattibilità logistica e scientifica dell'esecuzione di uno studio controllato randomizzato (RCT) su larga scala con i regimi terapeutici di combinazione di azacitidina selezionati e i marcatori di risposta. Un obiettivo secondario è raccogliere dati sulla tossicità e sull'efficacia utilizzando marcatori di risposta stabiliti ed esplorativi all'interno e tra i cicli come risultati esplorativi.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Diverse combinazioni di farmaci e modulazione del dosaggio dei farmaci vengono somministrate per promuovere l'eliminazione delle cellule tumorali nei pazienti oncologici. Mentre i progressi negli strumenti omici hanno portato a una maggiore comprensione della complessità di malattie come il cancro, hanno anche portato alla comprensione che grandi reti di interazioni molecolari contribuiscono sia alla progressione della malattia che alla resistenza terapeutica. La progettazione razionale delle combinazioni di farmaci è una sfida perché reti molecolari complesse contribuiscono ai meccanismi di feedback della resistenza ai farmaci e ai driver oncogenici compensatori che limitano l'efficacia degli inibitori mirati. Questa sfida è aggravata dal vasto numero di farmaci disponibili da cui identificare le combinazioni di farmaci ottimali.

Oltre alle complessità nell'identificare le combinazioni di farmaci ottimali, il dosaggio ottimale rimane una sfida poiché la sinergia dei farmaci dipende sia dalla dose che dal tempo e dal paziente. La concentrazione finale del farmaco nel corpo deve rientrare in un intervallo ristretto che massimizza l'eliminazione del cancro riducendo al minimo gli effetti collaterali tossici. La complessità di questo compito aumenta significativamente con il numero di farmaci somministrati in combinazione a causa dell'aumento dei parametri e del comportamento stocastico di un sistema biologico. Attualmente, l'approccio stabilito è quello di selezionare le dosi massime tollerate (MTD) - le dosi più alte del farmaco che non causano effetti collaterali inaccettabili. L'efficacia del trattamento non guida la selezione della dose. Combinata con una personalizzazione limitata, questa strategia di dosaggio si traduce spesso in risultati non ottimali del trattamento.

In questo studio pilota di fattibilità, i partecipanti saranno sottoposti alla selezione dei farmaci QPOP, a una fase di generazione del profilo CURATE.AI e a una fase di dosaggio dei farmaci basato sul profilo CURATE.AI e basato sull'efficacia.

Poiché non esistono precedenti coorti di studi clinici che utilizzano CURATE.AI nei partecipanti con tumori solidi e sono disponibili dati per il carcinoma mammario e gastrico da inserire in QPOP, questo studio pilota di fattibilità si concentrerà sulla praticità e fattibilità dell'utilizzo di QPOP e CURATE.AI in questo contesto clinico.

Al termine della partecipazione dei primi 10 pazienti, verrà condotta un'analisi ad interim utilizzando i dati generati da questi partecipanti, che includerà potenza formale e calcoli statistici della dimensione del campione. Sulla base di questi risultati, i ricercatori prenderanno in considerazione l'espansione della coorte o un RCT. In particolare, l'analisi ad interim aiuterà le decisioni sull'opportunità di procedere con futuri RCT; il loro design (superiorità, equivalenza o non inferiorità); aspetti logistici e pratici della gestione di un RCT su larga scala; selezione della popolazione di pazienti per l'RCT; e la potenziale applicabilità di CURATE.AI in una gamma più ampia di regimi terapeutici sistemici, marcatori di risposta e/o espansione dell'attuale coorte per ottenere ulteriori dati su endpoint secondari e/o nuove coorti randomizzate.

Sebbene non sia un trattamento standard per il carcinoma mammario e gastrico, la terapia di combinazione con azacitidina viene scelta dai ricercatori come terapia di combinazione con azacitidina poiché l'azacitidina è un potente inibitore della DNA metiltransferasi (DNMT) che può aumentare la sensibilità di una gamma di tumori solidi metastatici o avanzati, come il carcinoma mammario e gastrico, al trattamento con docetaxel, paclitaxel o irinotecan dopo aver sviluppato resistenza. Gli studi hanno anche dimostrato la possibilità di un trattamento a basse dosi con agenti chemioterapici quando somministrati insieme all'azacitidina. Tuttavia, la citotossicità dell'azacitidina aumenta con la dose e il tempo di esposizione, il che evidenzia la necessità di identificare rapidamente le combinazioni ottimali di farmaci contenenti azacitidina e la modulazione personalizzata della dose durante il trattamento. Pertanto, la selezione dei farmaci QPOP e la pipeline di modulazione della dose di CURATE.AI sono nella posizione ideale per ottimizzare il trattamento con azacitidina in combinazione con docetaxel, paclitaxel o irinotecan attraverso un modo personalizzato per massimizzare l'efficacia riducendo al minimo le tossicità.

I partecipanti saranno sottoposti all'ottimizzazione della selezione dei farmaci QPOP e quei partecipanti che vengono identificati tramite QPOP per beneficiare potenzialmente dell'azacitidina in combinazione con docetaxel, paclitaxel o irinotecan passeranno alla fase CURATE.AI dello studio dopo il fallimento del trattamento. I partecipanti che sono stati sottoposti alla selezione del farmaco QPOP (ad es. nell'ambito dello studio QGAIN (2019/00924) o NGAIN (2021/00009)) sono autorizzati ad arruolarsi per il periodo di modulazione CURATE.AI di questo studio previa approvazione del ricercatore principale e dello sponsor.

CURATE.AI faciliterà il trattamento personalizzato a ciascuno dei partecipanti raccomandando dosi ottimali in modo dinamico. In questa fase, solo la dose di azacitidina nella combinazione di azacitidina selezionata sarà modulata da CURATE.AI. I criteri di reclutamento consentono un'elevata variabilità nella popolazione dei partecipanti per riflettere una reale variabilità nei casi affrontati nella pratica clinica.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 119074
        • Reclutamento
        • National University Hospital
        • Investigatore principale:
          • Wei Peng Yong
        • Sub-investigatore:
          • Cheng Ean Chee
        • Sub-investigatore:
          • Raghav Sundar
        • Sub-investigatore:
          • Gloria Chan
        • Sub-investigatore:
          • Joan Choo
        • Sub-investigatore:
          • Soo Chin Lee
        • Sub-investigatore:
          • David Tan
        • Sub-investigatore:
          • Andrea Wong
        • Sub-investigatore:
          • Joline Lim
        • Sub-investigatore:
          • Robert Walsh
        • Contatto:
        • Sub-investigatore:
          • Hon Lyn Tan
        • Sub-investigatore:
          • Jingshan Ho
        • Sub-investigatore:
          • Boon Cher Goh
        • Sub-investigatore:
          • Ross Soo
        • Sub-investigatore:
          • Jia Li Low

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 21 anni a 99 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Maschi e femmine ≥ 21 anni di età.
  2. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.

  3. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri clinici di laboratorio entro 21 giorni dall'inizio del trattamento:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3 e piastrine ≥ 50.000/mm3
    2. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN). Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN o ≤ 5 ULN se interessamento del fegato.
    3. Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min o creatinina < 1,5 x ULN.
  4. Diagnosi di carcinoma mammario o gastrico, in cui docetaxel, paclitaxel o irinotecan sono indicati per la terapia palliativa.
  5. Pazienti sottoposti a screening farmacologico QPOP (ad es. nell'ambito dello studio QGAIN (2019/00924) o NGAIN (2021/00009) in cui lo screening farmacologico indicava il potenziale beneficio della combinazione di azacitidina con taxano o irinotecan.
  6. I pazienti devono avere un marker di risposta elevato al di sopra del limite superiore della norma di laboratorio locale (ad es. CEA e/o CA19-9, CA 15-3, CA 125, AFP e marcatori di metilazione come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, DNMT).

Criteri di esclusione:

  1. Pazienti in allattamento o in gravidanza.
  2. Pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa a uno o più farmaci costitutivi del regime selezionato (ad es. i pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa all'irinotecan non possono essere arruolati con azacitidina + irinotecan, ma possono essere ammessi con azacitidina + paclitaxel o azacitidina + docetaxel).
  3. Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto.
  4. Qualsiasi malattia medica clinicamente significativa o condizione psichiatrica che, a parere del co-investigatore, possa interferire con l'aderenza al protocollo o la capacità di un soggetto di dare il consenso informato.
  5. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
  6. Insufficienza cardiaca congestizia attiva (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]), ischemia sintomatica o anomalie della conduzione non controllate dall'intervento convenzionale. Infarto del miocardio entro 4 mesi prima del consenso informato ottenuto.
  7. I pazienti precedentemente sottoposti a trattamento chemioterapico con docetaxel, paclitaxel e/o irinotecan possono ancora essere in grado di iscriversi al trattamento con lo stesso farmaco in combinazione con azacitidina, a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri e che venga richiesta l'approvazione da parte del PI e dello sponsor (ad es. pazienti precedentemente trattati con paclitaxel e si stanno arruolando per il trattamento con paclitaxel + azacitidina).
  8. I pazienti con sospetto clinico o diagnosi di sindrome di Gilbert non potranno arruolarsi con azacitidina + irinotecan, ma potranno essere arruolati per il trattamento con azacitidina + docetaxel o azacitidina + paclitaxel a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Qpop + curate.ai
I partecipanti subiranno due fasi di studio: selezione dei farmaci QPOP e cura di dosaggio guidato. Nella fase di selezione dei farmaci QPOP, i partecipanti subiranno una biopsia di base per la generazione organoide e successivamente riceveranno cure secondo SOC. Durante questo periodo, QPOP identificherà combinazioni di farmaci ottimali per il partecipante in base a esperimenti ex vivo sull'organoide del partecipante. I partecipanti che sono identificati tramite QPOP per beneficiare potenzialmente dall'azacitidina nella terapia di combinazione (azacitidina + docetaxel, azacitidina + paclitaxel o azacitidina + irinotecan) si sposteranno sulla cura della modalità di calibro guidata con il trattamento con azacitidina. Il trattamento con azacitidina inizierà una volta determinata la progressione della malattia dopo il trattamento SOC in base alle scansioni TC. Solo la dose di azacitidina nella combinazione di azacitidina selezionata sarà modulata da Curate.AI
Dispositivo: QPOP
QPOP è una piattaforma indipendente dal meccanismo per ottimizzare la selezione dei farmaci. QPOP utilizza un'equazione quadratica per descrivere lo spazio di interazione farmaco-farmaco specifico del paziente basato esclusivamente su dati di risposta al farmaco derivati ​​sperimentalmente sul campione di tessuto del singolo paziente, da cui è possibile identificare combinazioni ottimali di farmaci. La selezione dei farmaci tramite QPOP consente l'identificazione di una terapia di combinazione ottimale senza la necessità di test esaustivi di ogni combinazione. La prima fase della sperimentazione mira a generare un elenco di farmaci QPOP personalizzato per ciascun partecipante sulla base di dati derivati ​​sperimentalmente da test ex vivo nel campione di tessuto del partecipante. I farmaci ottimali da un pool di farmaci pre-specificato saranno raccomandati dal team QPOP.
Dispositivo: CURATE.AI

CURATE.AI - una piccola piattaforma tecnologica derivata dall'intelligenza artificiale basata su questa scoperta - consente una guida personalizzata delle modulazioni della dose di un individuo basata solo sui dati di quell'individuo. Inoltre, CURATE.AI è indipendente dal meccanismo e si adatta dinamicamente ai cambiamenti sperimentati dal partecipante, fornendo un'ottimizzazione dinamica della dose per tutta la durata del trattamento del partecipante.

La seconda fase della sperimentazione mira a ottenere un profilo CURATE.AI personalizzato per ciascun partecipante, basato sulla risposta fenotipica a una serie di dosi di farmaci dalle combinazioni di farmaci con azacitidina identificate e raccomandate dal team QPOP. Le dosi saranno raccomandate dal team di CURATE.AI, se rilevanti per il processo decisionale clinico. Una volta ottenuto un profilo attuabile, le raccomandazioni sulla dose si basano sul profilo e mirano a trattare il partecipante.

Il periodo massimo di coinvolgimento in questo studio in cui l'azacitidina può essere aggiustata da CURATE.AI è di 18 mesi.

Droga: Azacitidina + docetaxel

Azacitidina iniezione sottocutanea Giorni 1, 2 e Giorni 8, 9 + 30 mg/m2 di docetaxel per via endovenosa Giorni 1 e 8

Ogni ciclo di chemioterapia sarà di 21 giorni.

Droga: Azacitidina + paclitaxel

Azacitidina iniezione sottocutanea Giorni 1, 2 e Giorni 8, 9 + 80 mg/m2 di paclitaxel per via endovenosa Giorni 1 e 8

Ogni ciclo di chemioterapia sarà di 21 giorni.

Droga: Azacitidina + irinotecan

Azacitidina iniezione endovenosa sottocutanea Giorni 1, 2 e Giorni 8, 9 + 100 mg/m2 di irinotecan per via endovenosa Giorni 1 e 8.

Ogni ciclo di chemioterapia sarà di 21 giorni.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Applicabilità QPOP: percentuale di partecipanti con successo nell'applicazione della selezione del farmaco QPOP.
Lasso di tempo: fino a 18 mesi

Una decisione se "applicare con successo" la selezione dei farmaci QPOP richiede il giudizio di esperti e non può essere presa sulla base di un processo puramente numerico. Il gruppo di esperti prenderà in considerazione i seguenti fattori con particolare attenzione alle circostanze individuali di ciascun partecipante:

  1. La bontà di adattamento dell'equazione derivata da QPOP è accettabile per consentire un elenco affidabile di combinazioni di farmaci efficaci;
  2. L'elenco dei farmaci viene generato sufficientemente presto da consentire al partecipante di trarne potenzialmente beneficio
fino a 18 mesi
Applicabilità CURATE.AI: percentuale di partecipanti in cui i ricercatori applicano con successo il profilo CURATE.AI.
Lasso di tempo: fino a 18 mesi

La decisione se "applicare con successo" il profilo CURATE.AI richiede il giudizio di esperti e non può essere presa sulla base di un processo puramente numerico. Il gruppo di esperti prenderà in considerazione i seguenti fattori con particolare attenzione alle circostanze individuali di ciascun partecipante:

  1. L'errore/varianza (biologico/analitico) è sufficientemente piccolo da consentire previsioni accurate;
  2. Il profilo può essere generato sufficientemente presto perché il partecipante possa potenzialmente trarne vantaggio;
  3. Si osserva una relazione dose-dipendente;
  4. Il profilo è utilizzabile (ad es. soddisfa i requisiti di sicurezza pre-specificati del co-ricercatore);
  5. I cambiamenti sistemici nel partecipante che richiedono la ricalibrazione del profilo sono rari o facilmente assimilati nell'algoritmo CURATE.AI.
fino a 18 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Aderenza del medico: percentuale di combinazioni di farmaci raccomandate QPOP che sono state utilizzate dal co-ricercatore.
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
fino a 18 mesi
Adesione del paziente: percentuale di partecipanti che hanno sempre aderito alla dose prescritta ogni volta che hanno assunto il farmaco, misurata dal protocollo standardizzato di farmacovigilanza.
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
fino a 18 mesi
Consegna tempestiva delle raccomandazioni CURATE.AI al medico: percentuale di raccomandazioni CURATE.AI fornite in tempo per il successivo ciclo di chemioterapia, tra tutti i partecipanti e i cicli.
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
fino a 18 mesi
Rilevanza CURATE.AI: percentuale di eventi di dosaggio tra tutti i partecipanti e cicli in cui la raccomandazione CURATE.AI è considerata nel processo decisionale clinico
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
fino a 18 mesi
Aderenza del medico: percentuale di dosi raccomandate di CURATE.AI utilizzate dal co-ricercatore.
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
fino a 18 mesi
Cambiamenti di dose clinicamente significativi
Lasso di tempo: fino a 18 mesi

percentuale di partecipanti in cui la dose cumulativa guidata da CURATE.AI è sostanzialmente (≥10%) diversa dalla dose cumulativa SOC prevista, che è definita come la dose massima del farmaco modulato*, azacitidina, moltiplicata per il numero di chemioterapia completata cicli.

* La dose massima del farmaco modulato azacitidina è di 120 mg/m2 una volta al giorno somministrata nei giorni 1-2 e nei giorni 8-9, ogni 21 giorni, in combinazione con docetaxel settimanale, paclitaxel o irinotecan per due settimane seguite da una settimana di riposo.
fino a 18 mesi

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Efficacia: risposta radiologica secondo RECIST 1.1
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
fino a 18 mesi
Variazione temporale del livello del marker di risposta dal basale alla conclusione dello studio.
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
fino a 18 mesi
Riduzione massima del livello del marker di risposta misurata come parte delle indagini di base.
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
fino a 18 mesi
Tossicità: percentuale di partecipanti allo studio con tossicità clinicamente rilevanti di grado 3-4 in base alla versione CTCAE 4.0.
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
fino a 18 mesi
Analisi dei marcatori di risposta
Lasso di tempo: fino a 18 mesi
Raccolta dati e analisi esplorativa del marcatore di risposta in misurazioni seriali a frequenza più elevata dopo dosaggio modulato in relazione a letture di frequenza standard e altre misure di efficacia, ad esempio criteri RECIST
fino a 18 mesi
Analisi del ctDNA
Lasso di tempo: fino a 18 mesi

Raccolta dati e analisi esplorativa del ctDNA come:

  1. un marcatore di risposta in misurazioni seriali in un dato contesto clinico e dopo dosaggio modulato;
  2. contributo potenziale per CURATE.AI.
fino a 18 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National University Hospital, Singapore

Collaboratori

The N.1 Institute for Health (N.1)
Cancer Science Institute of Singapore

Investigatori

  • Investigatore principale: Wei Peng Yong, National University Hospital, Singapore

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

13 febbraio 2023

Completamento primario (Stimato)

4 ottobre 2026

Completamento dello studio (Stimato)

4 aprile 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

22 marzo 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 maggio 2022

Primo Inserito (Effettivo)

19 maggio 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

23 settembre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

21 settembre 2025

Ultimo verificato

1 settembre 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2021/01159

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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