Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Optimalisering og personalisering av azacitidin-kombinasjonsterapi for behandling av solide svulster QPOP og CURATE.AI

21. september 2025 oppdatert av: National University Hospital, Singapore

Optimalisering og personalisering av azacitidin-kombinasjonsterapi for behandling av solide svulster ved bruk av Quadratic Phenotypic Optimization Platform (QPOP) og en kunstig intelligens-basert plattform (CURATE.AI)

Denne pilotstudien tar sikte på å legge grunnlaget for å undersøke anvendeligheten av QPOP-medikamentvalg etterfulgt av CURATE.AI-veiledet doseoptimalisering av den valgte azacitidinkombinasjonsterapien for solide svulster ved bruk av CURATE.AI innenfor gjeldende kliniske omgivelser.

QPOP vil identifisere legemiddelinteraksjoner mot optimal effekt og cytotoksisitet fra den forhåndsspesifiserte legemiddelpoolen basert på ex vivo eksperimentelle data fra den enkelte deltakers vevsprøvemodell. Med disse legemiddelinteraksjonene vil QPOP identifisere de optimale medikamentene for den spesifikke deltakeren hvis biopsi ga cellene for ex vivo-eksperimenteringen. Deretter vil CURATE.AI bli brukt til å veilede doseringen for den valgte kombinasjonsterapien for den deltakeren.

Individuelle CURATE.AI-profiler vil bli generert basert på hver deltakers respons på et sett med medikamentdoser. Deretter vil den personlige CURATE.AI-profilen bli brukt til å anbefale den effektdrevne dosen. CURATE.AI vil kun operere innenfor sikkerhetsområdet for hvert medikament som er forhåndsspesifisert for hver deltaker.

Denne pilotstudien vil informere etterforskerne om den logistiske og vitenskapelige gjennomførbarheten av å utføre en storstilt randomisert kontrollert studie (RCT) med de utvalgte azacitidinkombinasjonsterapiregimene og responsmarkørene. Et sekundært mål er å samle toksisitets- og effektdata ved å bruke etablerte og utforskende responsmarkører innenfor og mellom sykluser som utforskende resultater.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Flere medikamentkombinasjoner og modulering i medikamentdosering er gitt for å fremme kreftcelle-eliminering hos kreftpasienter. Mens fremskritt innen omics-verktøy har ført til større forståelse av kompleksiteten til sykdommer som kreft, har de også ført til forståelsen av at store nettverk av molekylære interaksjoner bidrar til både sykdomsprogresjon og terapeutisk motstand. Den rasjonelle utformingen av medikamentkombinasjoner er en utfordring fordi komplekse molekylære nettverk bidrar til tilbakemeldingsmekanismer for medikamentresistens og kompenserende onkogene drivere som begrenser effektiviteten til målrettede inhibitorer. Denne utfordringen forsterkes av det store antallet tilgjengelige legemidler for å identifisere optimale medikamentkombinasjoner fra.

I tillegg til kompleksiteten i å identifisere optimale legemiddelkombinasjoner, er optimal dosering fortsatt en utfordring ettersom legemiddelsynergi er både dose-, tids- og pasientavhengig. Den endelige legemiddelkonsentrasjonen i kroppen må falle innenfor et smalt område som maksimerer krefteliminering samtidig som giftige bivirkninger minimeres. Kompleksiteten til denne oppgaven øker betydelig med antall legemidler gitt i kombinasjon på grunn av økende parametere og stokastisk oppførsel til et biologisk system. Foreløpig er den etablerte tilnærmingen å velge maksimale tolererte doser (MTD) - de høyeste legemiddeldosene som ikke forårsaker uakseptable bivirkninger. Behandlingseffekt styrer ikke dosevalg. Kombinert med begrenset personalisering, resulterer denne doseringsstrategien ofte i suboptimale resultater av behandlingen.

I denne pilotstudien vil deltakerne gjennomgå QPOP-legemiddelvalg, et stadium med CURATE.AI-profilgenerering og et stadium med CURATE.AI-profilbasert, effektdrevet medikamentdosering.

Siden det ikke er noen tidligere kliniske studiekohorter som bruker CURATE.AI hos deltakere med solide svulster, og det er eksisterende data for bryst- og magekreft for input til QPOP, vil denne pilotstudien fokusere på det praktiske og gjennomførbarheten av å bruke QPOP og CURATE.AI i denne kliniske sammenhengen.

På slutten av deltakelsen av de første 10 pasientene, vil en interimsanalyse bli utført ved å bruke dataene generert fra disse deltakerne, som vil inkludere formell makt og statistiske prøvestørrelsesberegninger. Basert på disse resultatene vil etterforskerne vurdere kohortutvidelse eller en RCT. Spesielt vil interimanalysen hjelpe beslutningene om å fortsette med fremtidige RCTer; deres design (overlegenhet, ekvivalens eller ikke-underlegenhet); logistiske og praktiske aspekter ved å drive en storskala RCT; pasientpopulasjonsvalg for RCT; og potensiell anvendelighet av CURATE.AI i et bredere spekter av systemiske terapiregimer, responsmarkører og/eller utvidelse av den nåværende kohorten for å fremkalle ytterligere data om sekundære endepunkter og/eller nye randomiserte kohorter.

Selv om det ikke er standardbehandling for bryst- og magekreft, er kombinasjonsbehandling med azacitidin valgt av etterforskerne ettersom azacitidinkombinasjonsbehandling, da azacitidin er en potent DNA-metyltransferasehemmer (DNMT) som kan øke følsomheten til en rekke metastatiske eller avanserte solide svulster, som bryst- og magekreft, til behandling med docetaxel, paklitaksel eller irinotekan etter utvikling av resistens. Studier har også vist muligheten for lavdosebehandling med kjemoterapeutiske midler når det gis sammen med azacitidin. Imidlertid øker cytotoksisiteten til azacitidin med dose og eksponeringstid, noe som understreker behovet for raskt å identifisere de optimale azacitidinholdige medikamentkombinasjonene og for personlig tilpasset dosemodulering under behandlingen. Som sådan er QPOP medikamentvalg og CURATE.AI dosemodulasjonspipeline i den ideelle posisjonen for å optimalisere behandling med azacitidin i kombinasjon med docetaxel, paklitaksel eller irinotecan via en personlig måte for å maksimere effektiviteten samtidig som toksisitet minimeres.

Deltakerne vil gjennomgå valg av QPOP-medisiner, og de deltakerne som er identifisert via QPOP for å potensielt ha nytte av azacitidin i kombinasjon med docetaxel, paklitaksel eller irinotecan, vil gå over til CURATE.AI-stadiet av studien etter at behandlingen mislykkes. Deltakere som har gjennomgått QPOP medikamentvalg (f.eks. under QGAIN (2019/00924) eller NGAIN-prøve (2021/00009)) har tillatelse til å melde seg på CURATE.AI-modulasjonsperioden for denne studien etter godkjenning av hovedetterforskeren og sponsoren.

CURATE.AI vil legge til rette for personlig behandling til hver av deltakerne ved å anbefale optimale doser på en dynamisk måte. I denne fasen vil kun azacitidindosen i den valgte azacitidinkombinasjonen bli modulert av CURATE.AI. Kriterier for rekruttering tillater en høy variasjon i deltakerpopulasjonen for å gjenspeile en sann variasjon i tilfellene i klinisk praksis.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

10

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Singapore
      • Singapore, Singapore, 119074
        • Rekruttering
        • National University Hospital
        • Hovedetterforsker:
          • Wei Peng Yong
        • Underetterforsker:
          • Cheng Ean Chee
        • Underetterforsker:
          • Raghav Sundar
        • Underetterforsker:
          • Gloria Chan
        • Underetterforsker:
          • Joan Choo
        • Underetterforsker:
          • Soo Chin Lee
        • Underetterforsker:
          • David Tan
        • Underetterforsker:
          • Andrea Wong
        • Underetterforsker:
          • Joline Lim
        • Underetterforsker:
          • Robert Walsh
        • Ta kontakt med:
        • Underetterforsker:
          • Hon Lyn Tan
        • Underetterforsker:
          • Jingshan Ho
        • Underetterforsker:
          • Boon Cher Goh
        • Underetterforsker:
          • Ross Soo
        • Underetterforsker:
          • Jia Li Low

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

21 år til 99 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Hanner og kvinner ≥ 21 år.
  2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2.

  3. Pasienter må oppfylle følgende kliniske laboratoriekriterier innen 21 dager etter behandlingsstart:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 000/mm3 og blodplater ≥ 50 000/mm3
    2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normalområdet (ULN). Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN på ≤ 5 ULN dersom leveren er involvert.
    3. Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min eller kreatinin < 1,5 x ULN.
  4. Diagnostisert med bryst- eller magekreft, hvor docetaksel, paklitaksel eller irinotekan er indisert for palliativ behandling.
  5. Pasienter som har gjennomgått QPOP-medisinundersøkelse (f.eks. under QGAIN (2019/00924) eller NGAIN-utprøving (2021/00009) hvor legemiddelskjermen indikerte potensiell fordel ved å kombinere azacitidin med taxan eller irinotekan.
  6. Pasienter må ha hevet responsmarkør over øvre grense for lokal laboratorienormal (f.eks. CEA og/eller CA19-9, CA 15-3, CA 125, AFP og metyleringsmarkører som, men ikke begrenset til, DNMT).

Ekskluderingskriterier:

  1. Pasienter som ammer eller er gravide.
  2. Pasienter med klinisk signifikant overfølsomhet overfor ett eller flere av det valgte regimets legemiddel(er) (f.eks. pasienter med klinisk signifikant overfølsomhet overfor irinotekan kan ikke bli registrert på azacitidin + irinotekan, men kan tillates på azacitidin + paklitaksel eller azacitidin + docetaxel).
  3. Kontraindikasjon til noen av de nødvendige samtidige legemidlene eller støttende behandlingene.
  4. Enhver klinisk signifikant medisinsk sykdom eller psykiatrisk tilstand som, etter medetterforskerens mening, kan forstyrre protokolloverholdelse eller en forsøkspersons evne til å gi informert samtykke.
  5. Større operasjon innen 28 dager før behandlingsstart.
  6. Aktiv kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), symptomatisk iskemi eller ledningsforstyrrelser ukontrollert av konvensjonell intervensjon. Hjerteinfarkt innen 4 måneder før informert samtykke innhentet.
  7. Pasienter som tidligere har gjennomgått cellegiftbehandling med enten docetaxel, paklitaksel og/eller irinotekan kan fortsatt være i stand til å melde seg inn i behandling med samme legemiddel i kombinasjon med azacitidin forutsatt at de oppfyller alle andre kriterier og godkjenning søkes av PI og sponsor (f.eks. pasienter som tidligere er behandlet med paklitaksel og melder seg på for behandling med paklitaksel + azacitidin).
  8. Pasienter med klinisk mistanke eller diagnose av Gilberts syndrom vil ikke få lov til å melde seg med azacitidin + irinotekan, men kan få lov til å meldes inn for behandling med azacitidin + docetaxel eller azacitidin + paklitaksel forutsatt at de oppfyller alle andre kriterier.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Qpop + curate.ai
Deltakerne vil gjennomgå to studiestadier: utvalg av qpop medikament og curate.ai-guidet doseringsmodulasjon. I QPOP -medikamentvalgstadiet vil deltakerne gjennomgå en baseline -biopsi for organoidgenerering og deretter motta behandling i henhold til SOC. I løpet av denne tiden vil QPOP identifisere optimale medikamentkombinasjoner for deltakeren basert på ex vivo -eksperimenter på deltakerens organoid. Deltakere som blir identifisert via QPOP for potensielt dra nytte av azacitidin i kombinasjonsbehandling (azacitidin + docetaxel, azacitidine + paclitaxel eller azacitidine + irinotecan) vil gå videre til curate. Azacitidinbehandling vil begynne når sykdomsprogresjon etter SOC -behandling bestemmes basert på CT -skanninger. Bare azacitidindose i den valgte azacitidin -kombinasjonen vil bli modulert av curate.ai
Enhet: QPOP
QPOP er en mekanisme-agnostisk plattform for å optimalisere medikamentvalg. QPOP bruker en kvadratisk ligning for å beskrive det pasientspesifikke legemiddel-legemiddel-interaksjonsrommet basert utelukkende på eksperimentelt utledede medikamentresponsdata på individuelle pasienters vevsprøve, hvorfra optimale legemiddelkombinasjoner kan identifiseres. Medikamentvalg via QPOP gjør det mulig å identifisere en optimal kombinasjonsterapi uten behov for uttømmende testing av hver kombinasjon. Den første fasen av forsøket tar sikte på å generere en personlig QPOP-medisinliste for hver deltaker basert på eksperimentelt utledet data fra ex vivo-testing i deltakerens vevsprøve. Optimale legemidler fra en forhåndsspesifisert legemiddelpool vil bli anbefalt av QPOP-teamet.
Enhet: CURATE.AI

CURATE.AI – en liten data, AI-avledet teknologiplattform basert på denne oppdagelsen – tillater personlig veiledning av en persons dosemoduleringer basert kun på den personens data. I tillegg er CURATE.AI mekanisme-uavhengig, og tilpasser seg dynamisk til endringer som oppleves av deltakeren, og gir dynamisk doseoptimalisering gjennom hele varigheten av deltakerens behandling.

Den andre fasen av forsøket tar sikte på å oppnå en personlig CURATE.AI-profil for hver deltaker, basert på deres fenotypiske respons på et sett med medikamentdoser fra legemiddelkombinasjonene med azacitidin identifisert og anbefalt av QPOP-teamet. Dosene vil bli anbefalt av CURATE.AI-teamet når det er relevant for den kliniske beslutningsprosessen. Når en handlingsvennlig profil er oppnådd, er doseanbefalinger basert på profilen og rettet mot å behandle deltakeren.

Den maksimale perioden for involvering i denne studien når azacitidin kan justeres av CURATE.AI er 18 måneder.

Legemiddel: Azacitidin + docetaksel

Azacitidin subkutan injeksjon Dag 1, 2 og Dag 8, 9 + 30 mg/m2 docetaksel intravenøst ​​Dag 1 og 8

Hver cellegiftsyklus vil vare 21 dager.

Legemiddel: Azacitidin + paklitaksel

Azacitidin subkutan injeksjon Dag 1, 2 og Dag 8, 9 + 80 mg/m2 paklitaksel intravenøst ​​Dag 1 og 8

Hver cellegiftsyklus vil vare 21 dager.

Legemiddel: Azacitidin + irinotekan

Azacitidin intravenøs subkutan injeksjon Dag 1, 2 og Dag 8, 9 + 100 mg/m2 irinotekan intravenøst ​​Dag 1 og 8.

Hver cellegiftsyklus vil vare 21 dager.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
QPOP-anvendelse: prosentandel av deltakerne med vellykket bruk av QPOP-medikamentvalg.
Tidsramme: opptil 18 måneder

En avgjørelse om hvorvidt vi "vellykket anvender" QPOP-medikamentutvalget krever ekspertvurdering og kan ikke tas basert på en rent numerisk prosess. Ekspertpanelet vil vurdere følgende faktorer med nøye hensyn til de individuelle omstendighetene til hver enkelt deltaker:

  1. Godheten til den QPOP-avledede ligningen er akseptabel for å gi en pålitelig liste over effektive medikamentkombinasjoner;
  2. Legemiddellisten genereres tilstrekkelig tidlig til at deltakeren potensielt kan dra nytte av det
opptil 18 måneder
CURATE.AI-anvendelse: prosentandelen av deltakerne som etterforskerne har brukt CURATE.AI-profilen på.
Tidsramme: opptil 18 måneder

En avgjørelse om hvorvidt vi "vellykket anvender" CURATE.AI-profilen krever ekspertvurdering og kan ikke tas basert på en ren numerisk prosess. Ekspertpanelet vil vurdere følgende faktorer med nøye hensyn til de individuelle omstendighetene til hver enkelt deltaker:

  1. Feil/varians (biologisk/analytisk) er tilstrekkelig liten til å tillate nøyaktige spådommer;
  2. Profil kan genereres tilstrekkelig tidlig til at deltakeren potensielt kan dra nytte av det;
  3. Doseavhengig forhold observeres;
  4. Profilen kan handles (dvs. oppfyller medetterforskerens forhåndsspesifiserte sikkerhetskrav);
  5. Systemiske endringer i deltakeren som krever profilrekalibrering er sjeldne eller lett assimilert i CURATE.AI-algoritmen.
opptil 18 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Legeoverholdelse: prosentandel av QPOP anbefalte medikamentkombinasjoner som ble brukt av medetterforskeren.
Tidsramme: opptil 18 måneder
opptil 18 måneder
Pasientoverholdelse: prosentandelen av deltakerne som alltid fulgte den foreskrevne dosen hver gang de tok medisinen, målt med den standardiserte legemiddelovervåkingsprotokollen.
Tidsramme: opptil 18 måneder
opptil 18 måneder
Rettidig levering av CURATE.AI-anbefalinger til klinikeren: prosentandel av CURATE.AI-anbefalingene gitt i tide for neste cellegiftsyklus, på tvers av alle deltakere og sykluser.
Tidsramme: opptil 18 måneder
opptil 18 måneder
CURATE.AI-relevans: prosentandel av doseringshendelser på tvers av alle deltakere og sykluser der CURATE.AI-anbefaling vurderes i den kliniske beslutningsprosessen
Tidsramme: opptil 18 måneder
opptil 18 måneder
Legeoverholdelse: prosentandel av CURATE.AI anbefalte doser som ble brukt av medetterforskeren.
Tidsramme: opptil 18 måneder
opptil 18 måneder
Klinisk signifikante doseendringer
Tidsramme: opptil 18 måneder

prosentandel av deltakerne der den CURATE.AI-veiledede kumulative dosen er vesentlig (≥10 %) forskjellig fra den anslåtte SOC kumulative dosen, som er definert som den maksimale dosen av det modulerte medikamentet*, azacitidin, multiplisert med antall fullførte kjemoterapi sykluser.

* Maksimal dose av det modulerte legemidlet azacitidin er 120 mg/m2 én gang daglig gitt på dag 1-2 og dag 8-9, hver 21. dag, i kombinasjon med ukentlig docetaksel, paklitaksel eller irinotekan i to uker etterfulgt av én ukes hvile.
opptil 18 måneder

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Effekt: Radiologisk respons i henhold til RECIST 1.1
Tidsramme: opptil 18 måneder
opptil 18 måneder
Tidsmessig variasjon i responsmarkørnivå fra baseline til forsøkskonklusjon.
Tidsramme: opptil 18 måneder
opptil 18 måneder
Maksimal reduksjon i responsmarkørnivå målt som en del av grunnlinjeundersøkelser.
Tidsramme: opptil 18 måneder
opptil 18 måneder
Toksisitet: prosentandel av forsøksdeltakere med klinisk relevant toksisitet av grad 3-4 basert på CTCAE versjon 4.0.
Tidsramme: opptil 18 måneder
opptil 18 måneder
Responsmarkører Analyse
Tidsramme: opptil 18 måneder
Datainnsamling og eksplorativ analyse av responsmarkør i seriemålinger med høyere frekvens etter modulert dosering i forhold til standard frekvensavlesninger og andre effektmål, f.eks. RECIST-kriterier
opptil 18 måneder
ctDNA-analyse
Tidsramme: opptil 18 måneder

Datainnsamling og utforskende analyse av ctDNA som:

  1. en responsmarkør i seriemålinger ved gitt klinisk kontekst og etter modulert dosering;
  2. potensielle input for CURATE.AI.
opptil 18 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National University Hospital, Singapore

Samarbeidspartnere

The N.1 Institute for Health (N.1)
Cancer Science Institute of Singapore

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Wei Peng Yong, National University Hospital, Singapore

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

13. februar 2023

Primær fullføring (Antatt)

4. oktober 2026

Studiet fullført (Antatt)

4. april 2027

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

22. mars 2022

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

18. mai 2022

Først lagt ut (Faktiske)

19. mai 2022

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Antatt)

23. september 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

21. september 2025

Sist bekreftet

1. september 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 2021/01159

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere