リンチ症候群における癌免疫遮断に対するナプロキセンまたはアスピリンの第IIa相ランダム化二重盲検臨床試験

包含基準:

• 参加者は、次のいずれかを満たすと定義されたリンチ症候群を持っている必要があります。

  1. 「突然変異陽性リンチ症候群」：DNAミスマッチ修復（MMR）遺伝子（すなわち、MLH1、MSH2/EPCAM、MSH6、またはPMS2）の1つにおける病原性突然変異の保因者または絶対保因者（血統による）。
  2. 「変異陰性リンチ症候群」：非散発性MMR欠損前悪性病変（すなわち、ポリープ）または非散発性MMR欠損悪性腫瘍の個人歴を持つ患者（「非散発性MMR欠損」はマイクロサテライトによって定義される） -免疫組織化学またはMSI検査のいずれかまたは両方で不安定性が高いが、MLH1とPMS2の両方が失われた場合にMLH1プロモーターのメチル化の証拠がない、および/またはMLH1とPMS2の両方が失われた場合にBRAF変異の証拠がない）が生殖細胞系MMR遺伝子検査は、重要性が不明なバリアントまたは突然変異陰性の結果を示したか、生殖細胞系MMR遺伝子検査を拒否しました。
• -参加者は、活動性/再発性悪性疾患の証拠を6か月間持っていてはなりません。
• 参加者は、以前のがんを対象とした治療（外科的切除、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、放射線療法など）から少なくとも6か月経過している必要があります。
• 参加者は、内視鏡的にアクセス可能な遠位結腸および/または直腸粘膜を持っている必要があります (つまり、参加者は下行/S状結腸および/または直腸の少なくとも一部を無傷である必要があります)。
• 参加者は、生検を伴う標準的な下部消化管内視鏡検査 (フレキシブル S 状結腸内視鏡検査または結腸内視鏡検査) と、​​生検を伴う 1 つの柔軟な S 状結腸鏡検査を 12 か月 (+14 日) 間隔で行うことに同意する必要があります。
• 参加者は、試験期間中、アスピリン、NSAID、または COX 阻害剤の使用を控えることに同意する必要があります。
• 年齢は18歳以上。 18 歳未満の患者におけるナプロキセンまたはアスピリンの長期使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、該当する場合は、将来の小児臨床試験の対象となります。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1またはカルノフスキー≥70％;付録 A を参照してください。
• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

ヘモグロビン >10 g/dL またはヘマトクリット > 30 % 白血球数 ≥3,000/マイクロリットル 血小板数 ≥100,000/マイクロリットル 絶対好中球数 ≥1,500/マイクロリットル クレアチニン ≤1.5 x 施設の ULN (または GFR >30ml/分/1.73m2) 総ビリルビン ≤2 x 施設の ULN AST (SGOT) ≤2.5 × 施設の ULN ALT (SGPT) ≤2.5 × 施設の ULN

• 推奨される治療用量での発育中のヒト胎児に対するナプロキセンの影響は不明です。 この理由と、NSAIDs は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性は、研究参加期間中、適切な避妊法 (避妊のホルモンまたはバリア法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。 女性が妊娠した場合、または研究への参加時またはこの研究への参加中に妊娠している疑いがある場合は、直ちに研究担当医に通知する必要があります。 出産の可能性のある女性は、ベースラインおよび投薬前の妊娠検査に同意する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 最終的に承認された議定書で指定された禁止事項および制限事項を順守する意思があり、順守できること。
• -臨床試験の期間中、毎年標準的なケアスクリーニング大腸内視鏡検査を受けることをいとわない。

除外基準:

• MMR欠損腫瘍（PCR解析によりMSI-Hを伴う腫瘍と定義されるか、または損失と定義される）において、4つのMMR遺伝子（MLH1、MSH2、MSH6、およびPMS2）の1つに2つの体細胞変異/ヘテロ接合性の喪失（LOH）がある個人4 つの MMR タンパク質の 1 つで染色されます)。
• -スケジュールされたNSAIDまたは任意の種類のCOX阻害剤を3日以上受けた個人 ベースライン適格性スクリーニング訪問前の2週間以内。 例外として、心臓保護アスピリン (例: 毎日 81 mg PO) を投与されている個人は、この試験でナプロキセンまたはアスピリンを開始する 7 日前までに中止する意思がある場合に適格となります。
• 直腸結腸全摘術（すなわち、すべての結腸と直腸の除去）の状態にある個人。
• -過去5年間に活動性の胃十二指腸潰瘍疾患のある個人。
• -輸血に依存した消化管出血、消化管穿孔、または消化管閉塞の既往のある個人。 これらのイベントのいずれかが消化管の悪性腫瘍によるものであり、その後悪性腫瘍が除去された場合、患者は適格です。
• -過去5年間に心筋梗塞、脳卒中、冠動脈バイパス術、侵襲的冠動脈血行再建術の既往歴がある個人。

• 以下にリストされている薬を服用している個人は、この研究でナプロキセンまたはアスピリンを開始する 7 日前までに薬を中止する意思がある場合 (および、場合によっては、同じ状態を治療するために除外されていない代替薬に変更する場合) を希望しない限り、無作為化されない場合があります。 参加者の主治医との相談が得られる場合がありますが、必須ではありません。 ナプロキセン/アスピリン治療中は、次の薬物または薬物クラスの使用は禁止されています。

  • 捜査官;
  • NSAID：ケトロラック、スリンダク、イブプロフェンなど。
  • COX-2阻害剤：セレコキシブ、ロフェコキシブ、その他のCOX-2など。
  • 抗血小板薬：アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、プラスグレルなど。

  • 抗凝固剤:

    • ヘパリン;
    • ヘパリノイド：フォンダパリヌクス、ダナパロイド、その他のヘパリノイドなど。
    • 低分子ヘパリン：エノキサパリン、ダルテパリン、パルナパリン、レビパリン、チンザパリン、アルデパリン、セルトパリン、レピデュリン、ビバリデュリンなど。
    • その他の抗凝固剤：アルガトロバン、アピキサバン、ダビガトラン、リバーロキサバン、ワルファリン、アセノクマロール、ジクマロール、フェニンジオンおよびその他の抗凝固剤。
  • リチウム;
  • 選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤：ミナルシプラン、フルオキセチン、パロキセチン、ネファザジン、シタロプラム、クロボキサミン、エスシタロプラム、フレシノキサン、フェモキシテン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ビラゾドン、シブトラミン、デスベンラファキシン。
  • 抗けいれん薬：フェニトイン、パラクデヒド、バルプロ酸、カルバマゼピン、トリメタジオン、フェノバルビタール、ジアゼパム、クロルメチアゾール、メフェニトイン、エトトイン、パラメタジオン、フェナクエミド、メホバルビタール、オキシカルバゼピン、ゾニサミド、ピラセタム、ビガバトリン、フェルバメート、ガバペンチン、ベクラミド、チスフェニトイン、ストリッピング、トピラマート、プレガバリン、ラコサミド、ルフィナミド、カラミフェン。

  • 抗生物質と抗真菌剤：

    o フルオロキノロン：オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシンなど。

  • その他の薬剤：テリフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、イチョウ、ゴシポール、メドウスイート、フェベルフュー、ベータグルカン、ペントサン、ペントキシフィリン、シロスタゾール、エルロチニブ、ペメトレキセド、メトトレキサート、プララトレキサート。
• コントロールされていない腎不全または腎不全のある個人。
• -ナプロキセンまたはアスピリンに起因するアレルギー反応の病歴。
• -進行中または活動性の感染、制御されていない高血圧、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患 研究要件への準拠を制限します。
• 妊娠中、授乳中、または出産の可能性のある女性で、信頼できる避妊方法を使用したくない。 妊娠中の女性は、ナプロキセン/NSAIDs が催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、この研究から除外されます。 ナプロキセンまたはアスピリンによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がナプロキセンで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。

女性とマイノリティのインクルージョン:

-参加者は、人種や民族を問わず、18 歳以上で、このトライアルの対象と見なされる成人の男性と女性です。 子供は試験に参加しません。

当社のマイノリティ募集戦略には、テキサス大学 MD アンダーソンがんセンター家族性高リスク消化器がんクリニックおよびワイル コーネル医科大学を通じて参加者を特定することが含まれます。 マイノリティおよびその他の国のウェブサイトでこの研究を宣伝します。