En fase IIa randomisert, dobbeltblindet klinisk studie av Naproxen eller Aspirin for kreftimmunavlytting ved Lynch-syndrom

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må ha Lynch-syndrom definert som å møte ett av følgende:

  1. "Mutasjonspositivt Lynch-syndrom": bærere eller obligatoriske bærere (etter stamtavle) av en patogen mutasjon i et av genene for DNA mismatch repair (MMR) (dvs. MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 eller PMS2).
  2. "Mutasjonsnegativt Lynch-syndrom": pasienter med en personlig historie med en ikke-sporadisk MMR-mangel premalign lesjon (dvs. polypp) eller en ikke-sporadisk MMR-mangel malign tumor (hvor "ikke-sporadisk MMR-mangel" er definert av: mikrosatellitt -instabilitet høy ved enten immunhistokjemi eller MSI-testing eller begge deler, men ingen bevis for MLH1-promoter-metylering i tilfeller med tap av både MLH1 og PMS2, og/eller ingen bevis for BRAF-mutasjon i tilfeller med tap av både MLH1 og PMS2) men kimlinje-MMR genetisk testing viste enten en variant av ukjent betydning eller mutasjonsnegativt resultat, eller hadde avvist genetisk testing av kimlinje-MMR.
• Deltakere må ikke ha bevis for aktiv/tilbakevendende ondartet sykdom i 6 måneder.
• Deltakerne må være minst 6 måneder fra tidligere kreftrettet behandling (som kirurgisk reseksjon, kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling eller stråling).
• Deltakerne må ha endoskopisk tilgjengelig distal tykktarm og/eller endetarmsslimhinne (dvs. at deltakerne må ha minst en del av den synkende/sigmoide tykktarmen og/eller endetarmen intakt).
• Deltakerne må samtykke til én standardbehandling nedre GI-endoskopi (fleksibel sigmoidoskopi eller koloskopi) med biopsier og én fleksibel sigmoidoskopi med biopsier med 12 måneders (+14 dager) mellomrom.
• Deltakerne må samtykke til å avstå fra å bruke aspirin eller NSAIDs eller COX-hemmere så lenge studien varer
• Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for langtidsbruk av naproxen eller aspirin hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier, hvis aktuelt.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1 ELLER Karnofsky ≥70 %; se vedlegg A.
• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

Hemoglobin >10 g/dL eller hematokrit > 30 % leukocyttantall ≥3.000/mikroliter Blodplateantall ≥100.000/mikroliter Absolutt nøytrofiltall ≥1.500/mikroliter Kreatinin ≤1,5 ​​ml/institusjonell UL/3,7m Totalt bilirubin ≤2 x institusjonell ULN AST (SGOT) ≤2,5 × institusjonell ULN ALT (SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN

• Effekten av naproksen på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent. Av denne grunn og fordi NSAIDs er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid på tidspunktet for studiestart eller mens hun deltar i denne studien, bør hun informere studielegen sin umiddelbart. Kvinner i fertil alder må godta base-line og pre-drug graviditetstester.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Villig og i stand til å overholde forbudene og restriksjonene spesifisert i den endelige godkjente protokollen.
• Villig til å gjennomgå årlig standardbehandling screening koloskopi for varigheten av den kliniske studien.

Ekskluderingskriterier:

• Individer med tilstedeværelse av to somatiske mutasjoner/tap av heterozygositet (LOH) i ett av de fire MMR-genene (MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2) i MMR-mangelfull neoplasma (definert som en svulst med MSI-H ved PCR-analyse eller tap av farging i ett av de fire MMR-proteinene).
• Personer som mottok planlagte NSAIDs eller COX-hemmere av noe slag i >3 dager i løpet av når som helst innen 2 uker før baseline kvalifiseringsscreeningbesøk. Med unntak vil individer som får kardiobeskyttende aspirin (f.eks. 81 mg PO daglig) være kvalifisert forutsatt at de er villige til å slutte minst 7 dager før de starter på naproksen eller aspirin i denne studien.
• Personer som har status etter total proktokolektomi (dvs. fjerning av all tykktarm og endetarm).
• Personer med aktiv gastroduodenal sårsykdom i de foregående 5 årene.
• Personer med noen historie med transfusjonsavhengig gastrointestinal blødning, gastrointestinal perforasjon eller gastrointestinal obstruksjon. Hvis noen av disse hendelsene hadde vært på grunn av en malignitet i GI-kanalen og maligniteten siden har blitt fjernet, er pasienten kvalifisert.
• Personer med historie med hjerteinfarkt, hjerneslag, koronar-bypass-trekk, invasiv koronar revaskularisering i de foregående 5 årene.

• Personer som tar medisinene som er oppført nedenfor kan ikke bli randomisert med mindre de er villige til å stoppe medisinene (og muligens bytte til alternative ikke-ekskluderte medisiner for å behandle de samme tilstandene) minst 7 dager før start av naproxen eller aspirin i denne studien. Konsultasjon med deltakerens primærhelsepersonell kan innhentes, men er ikke nødvendig. Bruk av følgende legemidler eller legemiddelklasser er forbudt under behandling med naproxen/aspirin:

  • Etterforskning agenter;
  • NSAIDs: slik som ketorolac, sulindac, ibuprofen og andre;
  • COX-2-hemmere: som Celecoxib, Rofecoxib og andre COX-2;
  • Antiplate-midler: slik som aspirin, klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol, abciximab, tirofi-ban, eptifibatid og prasugrel;

  • Antikoagulanter:

    • Heparin;
    • Heparinoider: slik som fondaparinux, danaparoid og andre heparinoider;
    • Hepariner med lav molekylvekt: slik som enoksaparin, dalteparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, ardeparin, certoparin, lepidurin, bivalidurin;
    • Andre antikoagulantia: argatroban, apixaban, dabigatran, rivaroksaban, warfarin, aceno-cumarol, dicumarol, fenindion og andre antikoagulanter;
  • litium;
  • Selektive serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmere: minalcipran, fluoksetin, paroxe-tine, nefazadin, citalopram, clovoksamin, escitalopram, flesinoxan, femoksiten, duloksetin, venlafaksin, vilazodon, sibutramin, desvenlafaksin;
  • Antikonvulsiva: fenytoin, parakdehyd, valproinsyre, karbamazepin, trimetadion, fenobarbital, diazepam, klormetiazol, mefenytoin, etotoin, parametadion, fenak-emid, mefobarbital, okskarbazepin, oxcarbazepin, oxcarbazepin, zonisamid, gatrin, oxcarbazepin, tifracamid, oxcarbazepin, pi-racin, topiramat, pregabalin, lacosa-mid, rufinamid, karamifen;

  • Antibiotika og soppdrepende midler:

    o Fluorkinoloner: slik som ofloksacin, norfloxacin, levofloxacin;

  • Andre midler: teriflunomid, ciklosporin, takrolimus, ginkgo, gossypol, engsøt, fe-verfew, betaglukan, pentosan, pentoksifyllin, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, metotrex-at, pralatreksat.
• Personer med ukontrollert nyresvikt eller nyresvikt.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet naproxen eller aspirin.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert hypertensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekravene.
• Gravide, ammende eller fertile kvinner som ikke er villige til å bruke en pålitelig prevensjonsmetode. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi Naproxen/NSAIDs er et middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med naproksen eller aspirin, bør amming avbrytes hvis mor behandles med naproksen.

Inkludering av kvinner og minoriteter:

-Deltakerne vil være voksne menn og kvinner av alle raser og etniske grupper, som er minst 18 år gamle, og som anses kvalifisert for denne rettssaken. Barn vil ikke bli rekruttert til rettssaken.

Våre rekrutteringsstrategier for minoriteter vil inkludere å identifisere deltakere gjennom University of Texas MD Anderson Cancer Center Familiær høyrisiko Gastrointestinal Cancer Clinic og Weill Cornell Med-ical College. Vi vil annonsere studien på minoritetsnettsteder og andre nasjonale nettsteder.