Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego de fase IIa de naproxeno o aspirina para la interceptación inmune del cáncer en el síndrome de Lynch

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener el síndrome de Lynch definido como el cumplimiento de cualquiera de los siguientes:

  1. "Síndrome de Lynch con mutación positiva": portadores o portadores obligados (por pedigrí) de una mutación patogénica en uno de los genes de reparación de errores de coincidencia de ADN (MMR) (es decir, MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 o PMS2).
  2. "Síndrome de Lynch con mutación negativa": pacientes con antecedentes personales de una lesión premaligna no esporádica deficiente en MMR (es decir, pólipo) o un tumor maligno no esporádico deficiente en MMR (donde "no esporádico deficiente en MMR" se define por: microsatélite -inestabilidad alta por inmunohistoquímica o prueba MSI o ambas, pero sin evidencia de metilación del promotor de MLH1 en casos con pérdida de MLH1 y PMS2, y/o sin evidencia de mutación BRAF en casos con pérdida de MLH1 y PMS2) pero MMR de línea germinal las pruebas genéticas mostraron una variante de significado desconocido o un resultado negativo de mutación o habían rechazado las pruebas genéticas de MMR de línea germinal.
• Los participantes no deben tener evidencia de enfermedad maligna activa/recurrente durante 6 meses.
• Los participantes deben tener al menos 6 meses de cualquier tratamiento anterior dirigido contra el cáncer (como resección quirúrgica, quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radiación).
• Los participantes deben tener colon distal y/o mucosa rectal accesibles endoscópicamente (es decir, los participantes deben tener al menos parte del colon descendente/sigmoide y/o el recto intactos).
• Los participantes deben dar su consentimiento para una endoscopia GI inferior estándar de atención (sigmoidoscopia flexible o colonoscopia) con biopsias y una sigmoidoscopia flexible con biopsias que se realizarán con 12 meses (+14 días) de diferencia.
• Los participantes deben dar su consentimiento para abstenerse de usar aspirina, AINE o inhibidores de la COX durante la duración del ensayo.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso a largo plazo de naproxeno o aspirina en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos, si corresponde.
• estado funcional ECOG ≤1 O Karnofsky ≥70%; véase el Apéndice A.
• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

Hemoglobina >10 g/dL o hematocrito > 30 % Recuento de leucocitos ≥3.000/microlitro Recuento de plaquetas ≥100.000/microlitro Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/microlitro Creatinina ≤1,5 ​​x ULN institucional (OR GFR >30ml/min/1,73m2) Bilirrubina total ≤2 x ULN institucional AST (SGOT) ≤2,5 × ULN institucional ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN institucional

• Se desconocen los efectos del naproxeno en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Por esta razón y debido a que se sabe que los AINE son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada al momento de ingresar al estudio o mientras participa en este estudio, debe informar a su médico del estudio de inmediato. Las mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo con las pruebas de embarazo iniciales y previas a las drogas.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto y capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en el protocolo final aprobado.
• Dispuesto a someterse a una colonoscopia de detección estándar de atención anual durante la duración del ensayo clínico.

Criterio de exclusión:

• Individuos con presencia de dos mutaciones somáticas/pérdida de heterocigosidad (LOH) en uno de los cuatro genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) en neoplasia deficiente en MMR (definida como un tumor con MSI-H por análisis PCR o pérdida de tinción en una de las cuatro proteínas MMR).
• Individuos que recibieron AINE o inhibidores de la COX programados de cualquier tipo durante > 3 días durante cualquier momento dentro de las 2 semanas anteriores a la visita de selección de elegibilidad inicial. Por excepción, las personas que reciben aspirina cardioprotectora (p. ej., 81 mg por vía oral al día) serán elegibles siempre que estén dispuestas a dejar de tomar al menos 7 días antes de comenzar con naproxeno o aspirina en este estudio.
• Individuos que están en estado posterior a la proctocolectomía total (es decir, extirpación de todo el colon y el recto).
• Individuos con enfermedad de úlcera gastroduodenal activa en los 5 años anteriores.
• Individuos con antecedentes de hemorragia gastrointestinal dependiente de transfusiones, perforación gastrointestinal u obstrucción gastrointestinal. Si cualquiera de estos eventos se debió a una neoplasia maligna del tracto gastrointestinal y la neoplasia maligna se eliminó desde entonces, el paciente es elegible.
• Individuos con antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, derivación de la arteria coronaria, revascularización coronaria invasiva en los 5 años anteriores.

• Las personas que toman los medicamentos enumerados a continuación no pueden ser aleatorizadas a menos que estén dispuestas a suspender los medicamentos (y posiblemente cambiar a medicamentos alternativos no excluidos para tratar las mismas afecciones) no menos de 7 días antes de comenzar con naproxeno o aspirina en este estudio. Se puede obtener una consulta con el proveedor de atención primaria del participante, pero no es obligatorio. El uso de las siguientes drogas o clases de drogas está prohibido durante el tratamiento con naproxeno/aspirina:

  • agentes de investigación;
  • AINE: como ketorolaco, sulindaco, ibuprofeno y otros;
  • Inhibidores de COX-2: como Celecoxib, Rofecoxib y otros COX-2;
  • Agentes antiplaquetarios: como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximab, tirofi-ban, eptifibatida y prasugrel;

  • Anticoagulantes:

    • heparina;
    • Heparinoides: como fondaparinux, danaparoid y otros heparinoides;
    • Heparinas de bajo peso molecular: tales como enoxaparina, dalteparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, ardeparina, certoparina, lepidurina, bivalidurina;
    • Otros anticoagulantes: argatroban, apixaban, dabigatrán, rivaroxaban, warfarina, aceno-cumarol, dicumarol, fenindiona y otros anticoagulantes;
  • Litio;
  • Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina: minalcipran, fluoxetine, paroxe-tine, nefazadine, citalopram, clovoxamine, escitalopram, flesinoxan, femoxitene, duloxetine, venlafaxine, vilazodone, sibutramine, desvenlafaxine;
  • Anticonvulsivos: fenitoína, parakdehyde, ácido valproico, carbamazepina, trimetadiona, fenobarbital, diazepam, clormetiazol, mefenitoína, etotoína, parametadiona, fenacemida, mefobarbital, oxcarbazepina, zonisamida, piracetam, vigabatrina, felbamato, gabapentina, beclamida, fosfenitoína, tiagabina , topiramato, pregabalina, lacosa-mida, rufinamida, caramiphen;

  • Antibióticos y antifúngicos:

    o Fluorquinolonas: como ofloxacina, norfloxacina, levofloxacina;

  • Otros agentes: teriflunomida, ciclosporina, tacrolimus, ginkgo, gosipol, reina de los prados, fe-verfew, beta glucano, pentosan, pentoxifylline, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, methotrex-ate, pralatrexate.
• Individuos con insuficiencia renal no controlada o insuficiencia renal.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas al naproxeno o aspirina.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Embarazadas, en periodo de lactancia o mujeres en edad fértil que no deseen utilizar un método anticonceptivo fiable. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el naproxeno/NSAID es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con naproxeno o aspirina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con naproxeno.

Inclusión de mujeres y minorías:

-Los participantes serán hombres y mujeres adultos de todas las razas y grupos étnicos, que tengan al menos 18 años y que se consideren elegibles para esta prueba. Los niños no serán reclutados para el ensayo.

Nuestras estrategias de reclutamiento de minorías incluirán la identificación de participantes a través de la Clínica de Cáncer Gastrointestinal de Alto Riesgo Familiar del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas y el Colegio Médico Weill Cornell. Publicitaremos el estudio en sitios web de minorías y otros sitios web nacionales.