Een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische fase IIa-studie van naproxen of aspirine voor kanker Immuunonderschepping bij Lynch-syndroom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten Lynch-syndroom hebben, gedefinieerd als het voldoen aan een van de volgende:

  1. "Mutatie-positief Lynch-syndroom": dragers of obligate dragers (volgens stamboom) van een pathogene mutatie in een van de genen voor DNA-mismatch-reparatie (MMR) (d.w.z. MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 of PMS2).
  2. "Mutatie-negatief Lynch-syndroom": patiënten met een persoonlijke voorgeschiedenis van een niet-sporadische MMR-deficiënte premaligne laesie (d.w.z. poliep) of een niet-sporadische MMR-deficiënte kwaadaardige tumor (waarbij "niet-sporadische MMR-deficiëntie" wordt gedefinieerd door: microsatelliet -instabiliteit hoog door immunohistochemie of MSI-testen of beide, maar geen bewijs van MLH1-promotermethylering in gevallen met verlies van zowel MLH1 als PMS2, en/of geen bewijs van BRAF-mutatie in gevallen met verlies van zowel MLH1 als PMS2) maar kiembaan MMR genetische tests toonden ofwel een variant van onbekende betekenis of mutatie-negatief resultaat aan, of hadden genetische BMR-testen op de kiembaan geweigerd.
• Deelnemers mogen gedurende 6 maanden geen bewijs hebben van actieve/terugkerende kwaadaardige ziekte.
• Deelnemers moeten ten minste 6 maanden verwijderd zijn van enige eerdere op kanker gerichte behandeling (zoals chirurgische resectie, chemotherapie, immunotherapie, hormonale therapie of bestraling).
• Deelnemers moeten een endoscopisch toegankelijk distaal colon en/of rectumslijmvlies hebben (d.w.z. deelnemers moeten ten minste een deel van het neerdalende/sigmoïde colon en/of rectum intact hebben).
• Deelnemers moeten instemmen met één zorgstandaard endoscopie van het onderste deel van het maagdarmkanaal (flexibele sigmoïdoscopie of colonoscopie) met biopsieën en één flexibele sigmoïdoscopie met biopsieën die 12 maanden (+14 dagen) uit elkaar liggen.
• Deelnemers moeten ermee instemmen om geen aspirine of NSAID's of COX-remmers te gebruiken voor de duur van het onderzoek
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over langdurig gebruik van naproxen of aspirine bij patiënten <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken, indien van toepassing.
• ECOG-prestatiestatus ≤1 OF Karnofsky ≥70%; zie Bijlage A.
• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

Hemoglobine >10 g/dl of hematocriet > 30% Aantal leukocyten ≥3.000/microliter Aantal bloedplaatjes ≥100.000/microliter Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/microliter Creatinine ≤1,5 ​​x institutionele ULN (OF GFR >30ml/min/1,73m2) Totaal bilirubine ≤2 x institutionele ULN AST (SGOT) ≤2,5 × institutionele ULN ALT (SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN

• De effecten van naproxen op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat NSAID's teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is op het moment dat ze aan het onderzoek begint of tijdens deelname aan dit onderzoek, moet ze haar onderzoeksarts onmiddellijk op de hoogte stellen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met de basislijn en pre-drug zwangerschapstesten.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Bereid en in staat om zich te houden aan de verboden en beperkingen die zijn gespecificeerd in het definitief goedgekeurde protocol.
• Bereid om jaarlijkse colonoscopie met standaardzorg te ondergaan voor de duur van de klinische proef.

Uitsluitingscriteria:

• Personen met aanwezigheid van twee somatische mutaties/verlies van heterozygositeit (LOH) in een van de vier MMR-genen (MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2) in MMR-deficiënt neoplasma (gedefinieerd als een tumor met MSI-H door PCR-analyse of verlies van kleuring in een van de vier MMR-eiwitten).
• Personen die gedurende meer dan 3 dagen geplande NSAID's of COX-remmers van welke aard dan ook hebben gekregen gedurende de 2 weken voorafgaand aan het baseline-bezoek aan de geschiktheidsscreening. Bij uitzondering komen individuen die cardiobeschermende aspirine krijgen (bijv. 81 mg oraal per dag) in aanmerking, op voorwaarde dat ze bereid zijn om niet minder dan 7 dagen voorafgaand aan het starten met naproxen of aspirine in dit onderzoek te stoppen.
• Personen met een status na totale proctocolectomie (d.w.z. verwijdering van alle dikke darm en endeldarm).
• Personen met actieve gastroduodenale ulcera in de voorgaande 5 jaar.
• Personen met een voorgeschiedenis van transfusie-afhankelijke gastro-intestinale bloedingen, gastro-intestinale perforatie of gastro-intestinale obstructie. Als een van deze gebeurtenissen het gevolg was van een maligniteit van het maagdarmkanaal en de maligniteit is sindsdien verwijderd, dan komt de patiënt in aanmerking.
• Personen met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, beroerte, bypass van de kransslagader, invasieve coronaire revascularisatie in de voorgaande 5 jaar.

• Individuen die de hieronder vermelde medicijnen gebruiken, mogen niet worden gerandomiseerd, tenzij ze bereid zijn om de medicijnen te stoppen (en mogelijk over te stappen op alternatieve niet-uitgesloten medicijnen om dezelfde aandoeningen te behandelen) niet minder dan 7 dagen voorafgaand aan het starten van naproxen of aspirine in dit onderzoek. Overleg met de huisarts van de deelnemer kan worden verkregen, maar is niet verplicht. Het gebruik van de volgende medicijnen of medicijnklassen is verboden tijdens de behandeling met naproxen/aspirine:

  • Onderzoeksagenten;
  • NSAID's: zoals ketorolac, sulindac, ibuprofen en andere;
  • COX-2-remmers: zoals Celecoxib, Rofecoxib en andere COX-2;
  • Bloedplaatjesaggregatieremmers: zoals aspirine, clopidogrel, ticlopidine, dipyridamol, abciximab, tirofi-ban, eptifibatide en prasugrel;

  • Anticoagulantia:

    • heparine;
    • Heparinoïden: zoals fondaparinux, danaparoid en andere heparinoïden;
    • Laagmoleculaire heparines: zoals enoxaparine, dalteparine, parnaparine, reviparine, tinzaparine, ardeparine, certoparine, lepidurine, bivalidurine;
    • Andere anticoagulantia: argatroban, apixaban, dabigatran, rivaroxaban, warfarine, aceno-coumarol, dicumarol, fenindion en andere anticoagulantia;
  • Lithium;
  • Selectieve serotonine- en norepinefrineheropnameremmers: minalcipran, fluoxetine, paroxetine, nefazadine, citalopram, clovoxamine, escitalopram, flesinoxan, femoxitene, duloxetine, venlafaxine, vilazodon, sibutramine, desvenlafaxine;
  • Anticonvulsiva: fenytoïne, parakdehyde, valproïnezuur, carbamazepine, trimethadion, fenobarbital, diazepam, chloormethiazol, mefenytoïne, ethotoïne, paramethadion, fenac-emide, mefobarbital, oxcarbazepine, zonisamide, piracetam, vigabatrine, felbamaat, gabapentine, beclamide, fosfenytoïne, stripentol, tiagabine , topiramaat, pregabaline, lacosa-mide, rufinamide, caramiphen;

  • Antibiotica en antischimmelmiddelen:

    o Fluorchinolonen: zoals ofloxacine, norfloxacine, levofloxacine;

  • Andere middelen: teriflunomide, ciclosporine, tacrolimus, ginkgo, gossypol, moerasspirea, moederkruid, bèta-glucaan, pentosan, pentoxifylline, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, methotrexaat, pralatrexaat.
• Personen met ongecontroleerde nierinsufficiëntie of nierfalen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan naproxen of aspirine.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwanger, borstvoeding gevend of vrouwen die zwanger kunnen worden en geen betrouwbare anticonceptiemethode willen gebruiken. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat Naproxen/NSAID's een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met naproxen of aspirine, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met naproxen.

Inclusie van vrouwen en minderheden:

-Deelnemers zijn volwassen mannen en vrouwen van alle rassen en etnische groepen, die ten minste 18 jaar oud zijn en in aanmerking komen voor deze proef. Kinderen worden niet gerekruteerd voor het proces.

Onze wervingsstrategieën voor minderheden omvatten het identificeren van deelnemers via het MD Anderson Cancer Center Familial High-Risk Gastrointestinal Cancer Clinic van de Universiteit van Texas en het Weill Cornell Medical College. We zullen de studie adverteren op minderheids- en andere nationale websites.