RGBM に対する外科的ペンブロ +/- オラパリブ w TMZ

包含基準:

• 参加者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名できる必要があります。
• 参加者は、投薬と訪問のスケジュールを順守できなければならず、投薬時間を正確かつ一貫して毎日の日記に記録することに同意する必要があります。
• 参加者は、インフォームドコンセントに署名する日に少なくとも18歳でなければなりません。
• 妊娠中または授乳中でない場合、出産の可能性のある女性は参加資格があります。
• -参加者は、カルノフスキーパフォーマンスステータス（KPS）≧70および東部共同腫瘍学グループ（ECOG）パフォーマンスステータス≤1を持っている必要があります（付録Aを参照）。
• 参加者は経口薬を飲み込める必要があります。 病気の性質と治療歴
• -参加者は、IDHR132H免疫組織化学による組織学的に世界保健機関グレードIVのIDH野生型神経膠芽腫、または神経膠芽腫の分子的特徴を伴う神経膠肉腫またはIDH野生型びまん性神経膠腫を含むバリアントを持っている必要があります（EGFR増幅、TERTプロモーター変異、または7番染色体の同時獲得および10番染色体の喪失）（ Brat et al., 2018)。 IDH 変異状態は、免疫組織化学および/または次世代シーケンシングによって確立できます。
• -参加者は、GBMの最初または2番目の再発である必要があります。 最初の再発は初回治療後の進行と定義され、2 回目の再発は 2 回目の治療後の進行と定義されます。 したがって、患者が以前に受けた治療は 2 つ以下であることが意図されています (つまり、 放射線療法 +/- 化学療法が初期治療として使用され、最初の再発に対する 1 つの追加治療として使用された場合)。 患者が再発疾患に対して外科的切除を受け、最大 12 週間抗がん治療が開始されず、患者が別の外科的切除を受けた場合、これは 1 回の再発と見なされます。
• 参加者は、変更された RANO 基準に従って、MRI スキャンによって腫瘍進行の明確な証拠を示さなければなりません (Ellingson et al., 2017)。
• MRI は、試験登録の 14 日以内に取得する必要があります。

• 登録前に、相関研究のために神経膠芽腫を示す以前の手術からの十分な組織の利用可能性の確認が必要です。

  • コホート 1: 15 個の未染色 FFPE 切片 (標準的な厚さ 10 マイクロメートル)
  • コホート 2: 1 (FFPE) ブロック (推奨) または 35 の染色されていない FFPE セクション (標準的な 5 マイクロメートルの厚さ)

  • ノート：

    • 上記の組織がGBMを明らかにする最新の手術から入手できない場合、参加者は、主任研究者からの将来の承認を得て、GBMを明らかにする以前の手術から入手可能な組織に登録することができます.
    • 参加者のスライドが以前の研究でレビューされており、中間手術または生検が行われていない場合、組織学的確認のためにスライドを再提出する必要はありません。 サイトは、新しい研究の文書として、レビュー結果を含む以前の提出フォームのコピーを本部に提出する必要があります。

• コホート 2 患者のみ: 進行時に外科的に切除可能な疾患。

  • 地元の治療チームによって決定されたように、切除および研究相関の提出に利用できる> 2cm3の増強組織がなければなりません。
  • オラパリブ レベルの分析のために腫瘍を切除するアーム A の最初の 10 人の患者については、増強腫瘍と非増強腫瘍の両方を切除できるようにする必要があります。
• -腫瘍の進行の明確な組織学的確認がない限り、放射線療法の完了から治験薬の開始までの少なくとも12週間の間隔。
• -参加者は、以前の治療の臨床的に重大な毒性効果からグレード0または1または治療前のベースラインに回復している必要があります（脱毛症、選択基準ごとにリストされた検査値、およびテモゾロミドによる治療後に一般的なリンパ球減少症の例外を含むがこれらに限定されない）。
• -以前の外科的切除または定位生検のための1週間の間に少なくとも4週間（登録まで）の間隔。

• 登録から次の期間が経過している必要があります (一部の以前の治療は除外されます。除外基準の項目 26 ～ 29 を参照してください)。

  • 治験薬からの4週間または5回の半減期（いずれか短い方）;
  • 細胞毒性療法から4週間（テモゾロミドの場合は23日、ニトロソ尿素の場合は6週間を除く）;
  • 抗体からの 4 週間または 5 半減期 (いずれか短い方)。
  • 他の抗腫瘍療法による4週間または5回の半減期（いずれか短い方）。
  • 腫瘍治療分野でのウォッシュアウトは不要です。

臨床検査室 - 参加者は、以下に概説する研究に従って、適切な臓器機能を備えている必要があります。 すべてのスクリーニング検査は、研究介入の初回投与前 10 日以内に実施する必要があります。

• 血液学:

  • 白血球 ≥ 3,000/μL
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500/μL
  • 血小板数≧100,000/μL
  • 絶対リンパ球数≧500/μL
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL

• 生化学：

  • AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 機関の ULN (または ≤ 5 X 機関の ULN ギルバート症候群の被験者)
  • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設のULNまたは直接ビリルビン≤施設ULN 合計ビリルビンレベル> 1.5施設ULN。
  • -血清クレアチニン≤1.5 x施設のULNまたは計算された24時間クレアチニンクリアランス> 50 mL /分
  • 血清アルブミン≧2.5g/dL
  • 凝固研究:
  • INR ≤ 1.5 X 機関の ULN
  • -治療用低分子量ヘパリンまたは経口第Xa因子阻害剤を受けていない限り、PTT≤施設のULN。

その他の病気

• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍の病歴。 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がない患者は、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、限局性前立腺を含むがこれらに限定されない適格となる治療を必要としないがん、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部がん。

妊娠と生殖

• オラパリブは、ラットで催奇形性があることが示されています。 発達中のヒト胎児に対するペムブロリズマブの影響は不明です。 このために：

  • 女性参加者：

    • 女性患者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

      • -付録Lで定義されている出産の可能性（WOCBP）の女性ではない OR
      • -治療期間中、および研究介入の最後の投与後少なくとも120日間、付録Lの避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP、研究介入を排除するのに必要な時間に対応する（つまり、オラパリブ）プラス30日(月経周期) 遺伝毒性のリスクがある研究介入のため。
    • 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、オラパリブおよび/またはペムブロリズマブの初回投与前 7 日以内に、血清または尿の β ヒト絨毛性ゴナドトロピン (β-hCG) 妊娠検査で陰性でなければなりません。 (注: 最初のスクリーニング妊娠検査が 1 日目の薬物の 72 時間以内に行われなかった場合、妊娠検査は 1 日目の薬物の 72 時間前に繰り返されます。)
  • 男性参加者：男性患者は、このプロトコルの付録Lに詳述されているように、治療期間中および少なくとも180日間避妊を使用することに同意する必要があります。サイクル、研究介入の最後の投与後、この期間中は精子の提供を控えてください。

除外基準:

病理学

• 1p/19q 共欠失の以前の証拠。
• 免疫組織化学または配列決定による IDH 変異。
• 主に脳幹または脊髄に局在する腫瘍。
• びまん性軟髄膜疾患または頭蓋外疾患の存在。

以前の治療

• -PARP阻害剤による以前の治療を受けた参加者（例： オラパリブ、ニラパリブ）。
• 抗VEGF標的薬（例： ベバシズマブ、セジラニブ、アフリベルセプト、バンデタニブ、カボザンチニブ、スニチニブなど）。
• -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（を含む）による以前の治療を受けた参加者イピリムマブ、または T 細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬剤）。
• -膠芽腫に対する以前のウイルス療法またはワクチンを受けた参加者。
• 参加者は、試験介入の初回投与前 28 日以内に、コロニー刺激因子 (例えば、顆粒球コロニー刺激因子 [G-CSF0]、顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子 [GM-CSF] または組換えエリスロポエチン) を投与されました。

併用薬

• -デキサメタゾンとして定義された高用量の全身性コルチコステロイドによる治療を必要とする参加者 > 2 mg /日または生物学的同等物 治験薬の開始から2週間以内に少なくとも3日間連続。
• -全身性コルチコステロイド（メトトレキサート、クロロキン、アザチオプリンなど）を除いて、全身性免疫抑制治療を受けた参加者 治験薬の開始から6か月以内。
• -酵素誘導抗てんかん薬（EIAED）を服用している参加者：フェノバルビタール、フェニトイン、ホスフェニトイン、プリミドン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、エスリカルバゼピン、ルフィナミド、およびフェルバメート。 参加者は、治験薬を開始する前に、少なくとも14日間EIAEDを中止する必要があります。 EIAED および CYP3A4 の他のインデューサーのリストは付録 D にあります。非 EIAED の中で、薬物相互作用の可能性があるためバルプロ酸の使用には注意が必要です。
• -アイソザイムCYP3Aの強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物を服用している参加者（付録D）。 -参加者は、治験薬を開始する前に少なくとも7日間CYP3A阻害剤および誘導剤を使用していない必要があります。 注: 参加者は、CYP3A4 相互作用の可能性があるため、治験薬の初回投与の 7 日前から治験治療期間全体を通して、セビリア オレンジ (およびジュース)、グレープフルーツまたはグレープフルーツ ジュース、グレープフルーツ ハイブリッド、プメロス、エキゾチックな柑橘類の摂取を避ける必要があります。 .
• -他の治験薬を受け取る参加者。
• カンナビノイド、セントジョンズワート（錠剤またはお茶）、カバ、マオウ（マオウ）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参を含むがこれらに限定されないハーブ製剤/医薬品の現在の使用。 参加者は、治験薬の初回投与の 7 日前にこれらの漢方薬の使用を中止する必要があります。
• -ワルファリンナトリウムまたは他のクマジン誘導体抗凝固剤の現在の使用。 -参加者は、治験薬を開始する前に少なくとも7日間、クマジン誘導体抗凝固薬を使用していない必要があります。 低分子量ヘパリンおよび第 Xa 因子阻害剤は許可されます。

その他の病気

• -オラパリブ、テモゾロミドおよび/またはペムブロリズマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）の病歴、またはMDS / AMLを示唆する特徴を伴う。
• -腫瘍内または腫瘍周囲出血の病歴 治療する研究者によって重大と見なされた場合。 質問がある場合は、治験責任医師は治験責任医師の Patrick Y Wen, MD (617-632-2166) に連絡する必要があります。
• -進行中または活動的な感染症、慢性肝疾患（例：肝硬変、肝炎など）、慢性腎疾患、膵炎、慢性肺疾患、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。 被験者は、臨床的に関連する疾患（神経膠腫以外）にかかっていない必要があります。治験責任医師の意見では、研究または研究評価の実施を妨げます。
• -参加者は、全身療法および/または既知のウイルス感染を必要とする活動性感染症を患っています（たとえば、ヒト免疫不全ウイルス抗体、B型肝炎表面抗原またはC型肝炎抗体）。
• -活動性結核（結核菌）の既知の病歴を持つ参加者。
• -既知の病歴を含む免疫不全の診断を受けた参加者 ヒト免疫不全ウイルス（HIV）。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患の参加者（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -研究治療開始前の30日以内に生ワクチンを接種した参加者。 生ワクチンの例には、麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、BCG、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。

注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。

• -下痢の参加者≥CTCAEグレード2

• 参加者は、次のいずれかを含む活動性の心臓病を患っています。

  • 抗狭心症薬の使用を必要とする狭心症。
  • 良性期外心室収縮を除く心室性不整脈。
  • -ペースメーカーを必要とする、または投薬で制御されない上室性および結節性不整脈。
  • ペースメーカーを必要とする伝導異常。
  • 心機能の記録が損なわれた弁膜症。
  • 症候性心膜炎。
  • 不安定な虚血
  • QTc延長> 500ミリ秒（フリデリシア式で計算）
  • 電解質障害

• 参加者は、次のいずれかを含む心機能障害の病歴があります。

  • -治験薬の開始前の過去6か月以内の心筋梗塞、心臓酵素の持続的な上昇による文書、またはLVEF機能の評価に関する持続的な局所壁の異常。
  • -記録されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会の機能分類III-IV、付録Kを参照）。
  • 文書化された心筋症。
  • 先天性 QT 延長症候群。
• -オラパリブおよびテモゾロミドの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または広範な小腸切除）。 未解決の下痢≧CTCAEグレード2の参加者は、以前に示されたように除外されます。
• -治験薬を開始する前に4週間未満の大規模な全身手術を受けた参加者、またはそのような治療の副作用から回復していない参加者。
• -妊娠中または授乳中の参加者。
• -出血のリスクを高める既知の凝固障害の病歴または治験薬の開始から12か月以内の臨床的に重大な出血の病歴または消化管出血またはその他の出血/出血イベント CTCAEグレード> 3の参加者 治験薬の開始から6か月以内。
• -活動性の非感染性肺炎の既知の病歴、またはその証拠があります。