Kirurginen Pembro +/- Olaparib w TMZ rGBM:lle

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujien on voitava ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja olla halukkaita allekirjoittamaan.
• Osallistujien tulee pystyä noudattamaan annostus- ja käyntiaikatauluja ja sopia, että lääkitysajat kirjataan tarkasti ja johdonmukaisesti päivittäiseen päiväkirjaan.
• Osallistujien tulee olla vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset voivat osallistua, jos he eivät ole raskaana tai imetä.
• Osallistujilla tulee olla Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 ja Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤ 1 (katso liite A).
• Osallistujien on kyettävä nielemään suun kautta otettavat lääkkeet. Sairauden luonne ja hoitohistoria
• Osallistujilla on oltava histologisesti Maailman terveysjärjestön luokan IV IDH-villityypin glioblastooma IDHR132H-immunohistokemian perusteella tai muunnelmia, mukaan lukien gliosarkooma tai IDH-villityypin diffuusi gliooma, jossa on glioblastooman molekulaarisia piirteitä (EGFR-vahvistus, TERT-promoottorimutaatio tai samanaikainen kromosomin 7 lisääntyminen ja 10-kromosomin menetys) Brat et ai., 2018). IDH-mutaatiostatus voidaan määrittää immunohistokemialla ja/tai seuraavan sukupolven sekvensoinnilla.
• Osallistujilla on oltava GBM:n ensimmäinen tai toinen uusiutuminen. Ensimmäinen relapsi määritellään etenemiseksi ensimmäisen hoidon jälkeen ja toinen uusiutuminen on etenemistä toisen hoidon jälkeen. Tarkoituksena on siis, että potilaat eivät saa enempää kuin 2 aikaisempaa hoitoa (esim. säde +/- kemoterapia, jos sitä käytettiin alkuhoitona ja yksi lisähoito ensimmäisen uusiutumisen varalta). Jos potilaalle tehtiin kirurginen resektio uusiutuneen taudin vuoksi, eikä syöpähoitoa ole aloitettu 12 viikkoon ja potilaalle tehdään toinen leikkausleikkaus, tämän katsotaan muodostavan yhden uusiutumisen.
• Osallistujien on täytynyt osoittaa yksiselitteisiä todisteita kasvaimen etenemisestä MRI-skannauksella modifioitujen RANO-kriteerien mukaisesti (Ellingson et al., 2017).
• MRI tulee tehdä 14 päivän kuluessa ennen tutkimukseen rekisteröintiä.

• Ennen ilmoittautumista on vahvistettava riittävän kudoksen saatavuus aikaisemmasta glioblastoomaa osoittavasta leikkauksesta korrelatiivisiin tutkimuksiin.

  • Kohortti 1: 15 värjäämätöntä FFPE-leikkaa (vakiopaksuus 10 mikrometriä)
  • Kohortti 2: 1 (FFPE) lohko (suositus) TAI 35 värjäämätöntä FFPE-osaa (vakiopaksuus 5 mikrometriä)

  • HUOM:

    • Jos edellä mainittua kudosta ei ole saatavilla viimeisimmästä GBM:tä paljastaneesta leikkauksesta, osallistujat voidaan rekisteröidä kudosta, joka on saatavilla mistä tahansa aikaisemmasta leikkauksesta, joka paljastaa GBM:n, päätutkijan luvalla.
    • Jos osallistujan objektilasit on tarkistettu aiemmassa tutkimuksessa eikä välileikkauksia tai biopsiaa ole tehty, diaa ei tarvitse lähettää uudelleen histologista vahvistusta varten. Sivuston on toimitettava kopio aiemmista palautuslomakkeista, joissa on tarkastelutulokset, keskustoimistoon uuden tutkimuksen asiakirjoiksi.

• Vain kohortti 2 potilaat: Kirurgisesti resekoitava sairaus etenemisvaiheessa.

  • Käytettävissä on oltava > 2 cm3 parantavaa kudosta resektiota ja tutkimusta varten toimitettavaa korrelaatiota varten paikallisen hoitoryhmän määrittämänä.
  • Ensimmäiselle 10 potilaalle ryhmässä A, joilta tuumori leikataan olaparibipitoisuuksien analysointia varten, sekä tehostava että ei-tehostava kasvain tulee olla saatavilla resektiota varten.
• Vähintään 12 viikon tauko sädehoidon päättymisestä tutkimuslääkkeen aloittamiseen, ellei kasvaimen etenemisestä ole yksiselitteistä histologista vahvistusta.
• Osallistujien on oltava toipuneet asteelle 0 tai 1 tai hoitoa edeltävälle lähtötasolle aikaisemman hoidon kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen poikkeuksiin, hiustenlähtö, laboratorioarvot, jotka on lueteltu mukaanottokriteerien mukaan, ja lymfopenia, joka on yleinen temotsolomidihoidon jälkeen).
• Vähintään 4 viikon tauko (rekisteröintiin) aikaisemman kirurgisen resektion tai yhden viikon stereotaktisen biopsian välillä.

• Seuraavien aikajaksojen on täytynyt olla kulunut rekisteröinnistä (jotkut aiemmat hoidot ovat poissulkevia; katso poissulkemiskriteerit kohdat 26-29):

  • 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) mistä tahansa tutkimusaineesta;
  • 4 viikkoa sytotoksisesta hoidosta (paitsi 23 päivää temotsolomidia varten; 6 viikkoa nitrosoureoista);
  • 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) vasta-aineista;
  • 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista kasvainhoitoista.
  • Kasvainten hoitokentillä ei vaadita huuhtelua.

Kliiniset laboratoriot – Osallistujilla tulee olla riittävä elinten toiminta alla kuvattujen tutkimusten mukaisesti. Kaikki seulontalaboratoriokokeet tulee tehdä 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

• Hematologia:

  • Leukosyytit ≥ 3 000/µL
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/µL
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/µL
  • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 500/µL
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl

• Biokemia:

  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN (tai ≤ 5 X laitoksen ULN Gilbertsin oireyhtymäpotilailla)
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen ULN tai suora bilirubiini ≤ laitoksen ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 laitoksen ULN.
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN tai laskettu 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min
  • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl
  • Koagulaatiotutkimukset:
  • INR ≤ 1,5 X laitoksen ULN
  • PTT ≤ laitoksen ULN, ellei saa terapeuttista pienimolekyylipainoista hepariinia tai oraalisia Xa-tekijän estäjiä.

Muut sairaudet

• Aiemmin tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Potilaat, joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, ovat kelvollisia mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, paikallinen eturauhassyöpä syöpä, joka ei vaadi hoitoa, tai in situ kohdunkaulan syöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.

Raskaus ja lisääntyminen

• Olaparibin on osoitettu olevan teratogeeninen rotilla. Pembrolitsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä:

  • Naispuoliset osallistujat:

    • Naispotilas on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

      • Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä L on määritelty TAI
      • WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteessä L olevia ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen, mikä vastaa aikaa, joka tarvitaan tutkimusinterventioiden (eli olaparibi) poistamiseen sekä 30 päivää (kuukautiskierto) tutkimustoimenpiteitä varten, joihin liittyy genotoksisuuden riski.
    • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan β ihmisen koriongonadotropiinin (β-hCG) raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä olaparibi- ja/tai pembrolitsumabiannosta. (HUOMAA: Raskaustesti toistetaan 72 tunnin sisällä ennen päivän 1 lääkettä, jos alkuperäinen seulontaraskaustesti ei ole 72 tunnin sisällä päivän 1 lääkkeestä.)
  • Miesosallistujat: Miespotilaan on suostuttava käyttämään ehkäisyä tämän protokollan liitteessä L kuvatulla tavalla hoidon aikana ja vähintään 180 päivän ajan, mikä vastaa aikaa, joka tarvitaan minkä tahansa tutkimuksen interventioiden (eli olaparibin) sekä spermatogeneesin eliminoimiseen. syklin viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Poissulkemiskriteerit:

Patologia

• Aiempi todiste 1p/19q:n yhteisdeleetiosta.
• IDH-mutaatio immunohistokemialla tai sekvensoinnilla.
• Kasvain sijaitsee ensisijaisesti aivorungossa tai selkäytimessä.
• Diffuusi leptomeningeaalinen sairaus tai ekstrakraniaalinen sairaus.

Aiemmat terapiat

• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa PARP-estäjillä (esim. olaparib, niraparib).
• Osallistujat, jotka ovat saaneet anti-VEGF-kohdennettuja aineita (esim. bevasitsumabi, sediranibi, aflibersepti, vandetanibi, kabotsantinibi, sunitinibi jne.).
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin virushoitoa tai rokotteita glioblastoomaan.
• Osallistuja sai pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää [G-CSF0], granulosyytti-makrofaagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää [GM-CSF] tai rekombinanttia erytropoietiinia) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

Samanaikaiset lääkkeet

• Osallistujat, jotka tarvitsevat hoitoa suuriannoksisilla systeemisillä kortikosteroideilla, jotka määritellään deksametasoniksi > 2 mg/vrk tai bioekvivalenteiksi vähintään kolmena peräkkäisenä päivänä 2 viikon sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet systeemisiä immunosuppressiivisia hoitoja systeemisten kortikosteroidien (kuten metotreksaatti, klorokiini, atsatiopriini jne.) lisäksi kuuden kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
• Osallistujat, jotka käyttävät entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (EIAED): fenobarbitaali, fenytoiini, fosfenytoiini, primidoni, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, eslikarbatsepiini, rufinamidi ja felbamaatti. Osallistujien on oltava poissa kaikista EIAED:stä vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Luettelo EIAED:stä ja muista CYP3A4:n indusoijista löytyy liitteestä D. Muiden kuin EIAED:n joukossa valproiinihapon käytössä suositellaan varovaisuutta mahdollisten lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi.
• Osallistujat ottavat lääkettä, jonka tiedetään olevan voimakas CYP3A-isoentsyymin estäjä tai indusoija (liite D). Osallistujan tulee olla poissa CYP3A:n estäjistä ja indusoijista vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. HUOMAA: osallistujien on vältettävä Sevillan appelsiinien (ja mehun), greippien tai greippimehun, greippihybridien, pummelojen ja eksoottisten sitrushedelmien syömistä 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja koko tutkimushoitojakson ajan mahdollisen CYP3A4-vuorovaikutuksen vuoksi. .
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Yrttivalmisteiden/lääkkeiden nykyinen käyttö, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: kannabinoidit, mäkikuisma (tabletti tai tee), Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto, ginseng. Osallistujien tulee lopettaa näiden kasviperäisten lääkkeiden käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Varfariininatriumin tai minkä tahansa muun kumadiinijohdannaisen antikoagulantin nykyinen käyttö. Osallistujien on oltava pois Coumadin-johdannaisista antikoagulanteista vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Pienen molekyylipainon hepariini ja tekijä Xa:n estäjät ovat sallittuja.

Muut sairaudet

• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin olaparibi, temotsolomidi ja/tai pembrolitsumabi.
• Aiemmin myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) / akuutti myelooinen leukemia (AML) tai oireita, jotka viittaavat MDS:ään / AML:ään.
• Aiempi intratumoraalinen tai peritumoraalinen verenvuoto, jos hoitava tutkija pitää sitä merkittävänä. Jos sinulla on kysyttävää, hoitavan tutkijan tulee ottaa yhteyttä tutkimuksen päätutkijaan Patrick Y Weniin, MD, numeroon 617-632-2166.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, krooninen maksasairaus (esim. kirroosi, hepatiitti), krooninen munuaissairaus, haimatulehdus, krooninen keuhkosairaus tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Koehenkilöillä ei saa olla kliinisesti merkityksellisiä sairauksia (muita kuin glioomaa), jotka hoitavan tutkijan mielestä häiritsevät tutkimuksen tai tutkimusarviointien suorittamista.
• Osallistujalla on aktiivinen systeemistä hoitoa vaativa infektio ja/tai tunnettu virusinfektio (esimerkiksi ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aineet, hepatiitti B -pinta-antigeeni tai hepatiitti C -vasta-aineet).
• Osallistuja, jolla on tiedossa aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
• Osallistuja, jolla on diagnosoitu immuunikato, mukaan lukien tiedossa oleva ihmisen immuunikatovirus (HIV).
• Osallistuja, jolla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli käyttänyt sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster, keltakuumerokote, rabies, BCG ja lavantautirokote.

Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.

• Osallistujat, joilla on ripuli ≥ CTCAE-aste 2

• Osallistujalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkkeiden käyttöä.
  • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia.
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä.
  • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen.
  • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö.
  • Oireinen perikardiitti.
  • Epästabiili iskemia
  • QTc-ajan pidentyminen > 500 ms (laskettu Friderician kaavalla)
  • Elektrolyyttihäiriöt

• Osallistujalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, todisteet pysyvistä kohonneista sydämen entsyymeistä tai pysyvistä alueellisista seinämän poikkeavuuksista LVEF-toiminnan arvioinnissa.
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV, katso liite K).
  • Dokumentoitu kardiomyopatia.
  • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä.
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa olaparibin ja temotsolomidin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai laaja ohutsuolen resektio). Osallistujat, joilla on parantumaton ripuli ≥ CTCAE-aste 2, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin.
• Osallistujat, joille on tehty suuri systeeminen leikkaus < 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
• Osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Osallistujat, joilla on ollut tunnettua verenvuotoriskiä lisäävää koagulopatiaa tai kliinisesti merkittävää verenvuotoa 12 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta tai maha-suolikanavan verenvuoto tai mikä tahansa muu verenvuototapahtuma, CTCAE Grade > 3 6 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
• Hänellä on tiedossa ollut aktiivinen ei-tarttuva keuhkokuume tai näyttöä siitä.