수술용 펨브로 +/- 올라파립 w TMZ for rGBM

포함 기준:

• 참가자는 서면 동의서를 이해하고 기꺼이 서명할 수 있어야 합니다.
• 참가자는 투약 및 방문 일정을 준수하고 매일 일지에 정확하고 일관되게 투약 시간을 기록하는 데 동의해야 합니다.
• 참가자는 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상이어야 합니다.
• 가임기 여성은 임신 중이거나 모유 수유 중이 아닌 경우 참여할 수 있습니다.
• 참가자는 Karnofsky 수행 상태(KPS) ≥ 70 및 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 ≤ 1이어야 합니다(부록 A 참조).
• 참가자는 경구용 약물을 삼킬 수 있어야 합니다. 질병의 성격과 치료 이력
• 참가자는 IDHR132H 면역조직화학에 의해 조직학적으로 세계 보건 기구 IV 등급 IDH 야생형 교모세포종 또는 교모세포종의 분자적 특징(EGFR 증폭, TERT 프로모터 돌연변이 또는 7번 염색체 동시 획득 및 10번 염색체 소실)이 있는 교육종 또는 IDH 야생형 미만성 신경아교종을 포함한 변이체를 가지고 있어야 합니다. Brat 등, 2018). IDH 돌연변이 상태는 면역조직화학 및/또는 차세대 시퀀싱을 통해 확립될 수 있습니다.
• 참가자는 GBM의 첫 번째 또는 두 번째 재발에 있어야 합니다. 1차 재발은 초기 치료 후의 진행으로 정의되고 2차 재발은 2차 치료 후 진행으로 정의됩니다. 따라서 의도는 환자가 이전 요법을 2개 이하(즉, 방사선 +/- 화학 요법이 초기 요법으로 사용된 경우 화학 요법과 첫 재발에 대한 추가 요법 1개). 환자가 재발된 질병에 대해 외과적 절제술을 받았고 최대 12주 동안 항암 요법을 시행하지 않고 환자가 또 다른 외과적 절제술을 받은 경우, 이것은 1개의 재발을 구성하는 것으로 간주됩니다.
• 참가자는 수정된 RANO 기준에 따라 MRI 스캔을 통해 종양 진행에 대한 명확한 증거를 보여야 합니다(Ellingson et al., 2017).
• MRI는 연구 등록 전 14일 이내에 얻어야 합니다.

• 등록 전에 상관 연구를 위한 교모세포종을 입증하는 이전 수술에서 얻은 충분한 조직의 가용성 확인이 필요합니다.

  • 코호트 1: 염색되지 않은 FFPE 섹션 15개(표준 10마이크로미터 두께)
  • 코호트 2: 1(FFPE) 블록(선호됨) 또는 35개의 염색되지 않은 FFPE 섹션(표준 5 마이크로미터 두께)

  • 메모:

    • GBM을 드러내는 가장 최근의 수술에서 위에서 언급한 조직을 사용할 수 없는 경우, 참가자는 주 조사자의 전향적 승인을 받아 GBM을 드러내는 이전 수술에서 사용할 수 있는 조직으로 등록할 수 있습니다.
    • 참가자의 슬라이드가 이전 연구에서 검토되었고 중간 수술이나 생검이 없는 경우 조직학적 확인을 위해 슬라이드를 다시 제출할 필요가 없습니다. 현장은 검토 결과와 함께 이전 제출 양식의 사본을 새로운 연구에 대한 문서로 중앙 사무소에 제출해야 합니다.

• 코호트 2 환자만: 진행 시 외과적으로 절제 가능한 질병.

  • 현지 치료 팀이 결정한 대로 절제 및 연구 상관물 제출에 사용할 수 있는 2cm3 이상의 강화 조직이 있어야 합니다.
  • A군에서 올라파립 수치 분석을 위해 종양을 절제할 처음 10명의 환자의 경우, 강화 종양과 비증강 종양 모두 절제가 가능해야 합니다.
• 종양 진행의 명백한 조직학적 확인이 없는 한, 방사선 요법 완료로부터 연구 약물 시작까지 최소 12주의 간격.
• 참가자는 이전 치료의 임상적으로 유의한 독성 효과(탈모, 포함 기준에 따라 나열된 실험실 값, 테모졸로미드로 치료 후 흔한 림프구 감소증의 예외를 포함하되 이에 국한되지 않음)로부터 등급 0 또는 1 또는 치료 전 기준선으로 회복해야 합니다.
• 이전 외과적 절제 또는 정위 생검의 경우 1주 사이에 최소 4주(등록까지)의 간격.

• 등록부터 다음 기간이 경과해야 합니다(일부 이전 요법은 제외됩니다. 제외 기준 아래 항목 26-29 참조).

  • 4주 또는 5개의 반감기(둘 중 더 짧은 것)
  • 세포독성 요법으로부터 4주(테모졸로마이드의 경우 23일 제외, 니트로소우레아로부터 6주);
  • 항체로부터 4주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것);
  • 다른 항종양 요법으로부터 4주 또는 5개의 반감기(둘 중 더 짧은 것).
  • 종양 치료 영역에 세척이 필요하지 않습니다.

임상 실험실 - 참가자는 아래에 설명된 연구에 따라 적절한 장기 기능을 가지고 있어야 합니다. 모든 스크리닝 실험실 테스트는 연구 개입의 첫 번째 투여 전 10일 이내에 수행되어야 합니다.

• 혈액학:

  • 백혈구 ≥ 3,000/µL
  • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,500/µL
  • 혈소판 수 ≥ 100,000/µL
  • 절대 림프구 수 ≥ 500/µL
  • 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL

• 생화학:

  • AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤ 2.5 x 기관의 ULN(또는 길버트 증후군 피험자의 경우 ≤ 5 X 기관 ULN)
  • 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x 기관의 ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ 기관 ULN(총 빌리루빈 수치 > 1.5 기관 ULN인 피험자의 경우).
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 기관의 ULN 또는 계산된 24시간 크레아티닌 청소율 > 50mL/분
  • 혈청 알부민 ≥ 2.5g/dL
  • 응고 연구:
  • INR ≤ 1.5 X 기관 ULN
  • PTT ≤ 기관의 ULN, 치료용 저분자량 헤파린 또는 경구 인자 Xa 억제제를 받지 않는 한.

기타 질병

• 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양의 병력. 자연 경과 또는 치료가 시험 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 환자는 피부 기저 세포 암종, 피부 편평 세포 암종, 국소 전립선암을 포함하되 이에 국한되지 않고 적격입니다. 치료가 필요하지 않은 암, 또는 잠재적으로 완치적 요법을 받은 제자리 자궁경부암.

임신과 번식

• Olaparib은 쥐에서 기형을 유발하는 것으로 나타났습니다. 발달 중인 인간 태아에 대한 펨브롤리주맙의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로:

  • 여성 참가자:

    • 여성 환자는 임신하지 않았거나 모유 수유 중이 아니며 다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 참여할 수 있습니다.

      • 부록 L에 정의된 가임 여성(WOCBP)이 아님 또는
      • WOCBP는 치료 기간 동안 그리고 연구 개입(즉, 올라파립)을 제거하는 데 필요한 시간에 30일을 더한 것에 해당하는 연구 개입의 마지막 투여 후 최소 120일 동안 부록 L의 피임 지침을 따르기로 동의합니다. (월경 주기) 유전 독성의 위험이 있는 연구 중재를 위한 것입니다.
    • 가임 여성(WOCBP)은 올라파립 및/또는 펨브롤리주맙의 첫 투여 전 7일 이내에 혈청 또는 소변 β 인간 융모막 성선 자극 호르몬(β-hCG) 임신 검사에서 음성이어야 합니다. (참고: 최초 선별 임신 테스트가 1일차 약물 투여 72시간 이내에 이루어지지 않은 경우 임신 테스트는 1일차 약물 투여 전 72시간 이내에 반복됩니다.)
  • 남성 참가자: 남성 환자는 연구 개입(즉, 올라파립)과 정자 형성을 제거하는 데 필요한 시간에 해당하는 치료 기간 및 최소 180일 동안 이 프로토콜의 부록 L에 설명된 대로 피임을 사용하는 데 동의해야 합니다. 주기, 연구 개입의 마지막 투여 후 이 기간 동안 정자 기증을 자제하십시오.

제외 기준:

병리학

• 1p/19q 공동 삭제의 사전 증거.
• 면역조직화학 또는 시퀀싱에 의한 IDH 돌연변이.
• 주로 뇌간 또는 척수에 국한된 종양.
• 미만성 연수막 질환 또는 두개외 질환의 존재.

이전 치료법

• 이전에 PARP 억제제로 치료를 받은 적이 있는 참가자(예: 올라파립, 니라파립).
• 항-VEGF 표적 제제(예: 베바시주맙, 세디라닙, 애플리버셉트, 반데타닙, 카보잔티닙, 수니티닙 등).
• 이전에 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-CD137 또는 항세포독성 T-림프구 관련 항원-4(CTLA-4) 항체(포함 이필리무맙 또는 T 세포 공동 자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물).
• 이전에 교모세포종에 대한 바이러스 치료 또는 백신을 받은 참가자.
• 참가자는 연구 중재의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 콜로니 자극 인자(예: 과립구 콜로니 자극 인자[G-CSF0], 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자[GM-CSF] 또는 재조합 에리스로포이에틴)를 투여받았습니다.

병용 약물

• 연구 약물 시작 2주 이내에 연속 3일 이상 동안 덱사메타손 > 2mg/일 또는 생물학적 등가물로 정의되는 고용량 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요한 참가자.
• 연구 약물 시작 후 6개월 이내에 전신 코르티코스테로이드(예: 메토트렉세이트, 클로로퀸, 아자티오프린 등)를 제외한 전신 면역억제 치료를 받은 참가자.
• 효소 유도 항경련제(EIAED)를 복용 중인 참가자: 페노바르비탈, 페니토인, 포스페니토인, 프리미돈, 카르바마제핀, 옥스카바제핀, 에스리카르바제핀, 루피나미드 및 펠바메이트. 참가자는 연구 약물을 시작하기 최소 14일 전에 EIAED를 사용하지 않아야 합니다. EIAED 및 CYP3A4의 기타 유도제 목록은 부록 D에서 확인할 수 있습니다. EIAED가 아닌 경우 약물 상호 작용 가능성으로 인해 발프로산 사용 시 주의가 권장됩니다.
• 동종 효소 CYP3A의 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약물을 복용하는 참가자(부록 D). 참가자는 연구 약물을 시작하기 최소 7일 전에 CYP3A 억제제 및 유도제를 중단해야 합니다. 참고: 참가자는 잠재적인 CYP3A4 상호 작용으로 인해 연구 약물의 첫 번째 투여 7일 전부터 전체 연구 치료 기간 동안 세비야 오렌지(및 주스), 자몽 또는 자몽 주스, 자몽 잡종, 푸멜로 및 이국적인 감귤류의 섭취를 피해야 합니다. .
• 다른 조사 요원을받는 참가자.
• 카나비노이드, 세인트 존스 워트(정제 또는 차), 카바, 마황(마황), 징코 빌로바, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 요힘베, 쏘팔메토, 인삼을 포함하되 이에 국한되지 않는 약초 제제/약물의 현재 사용. 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 7일 전에 이러한 약초 약물 사용을 중단해야 합니다.
• 와파린 나트륨 또는 기타 쿠마딘 유도체 항응고제의 현재 사용. 참가자는 연구 약물을 시작하기 최소 7일 전에 쿠마딘 유도체 항응고제를 중단해야 합니다. 저분자량 ​​헤파린 및 인자 Xa 억제제가 허용됩니다.

기타 질병

• olaparib, temozolomide 및/또는 pembrolizumab과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
• 골수이형성 증후군(MDS)/급성 골수성 백혈병(AML)의 병력 또는 MDS/AML을 시사하는 특징이 있는 병력.
• 치료 조사자가 중요하다고 간주하는 경우 종양내 또는 종양주위 출혈의 병력. 질문이 있는 경우 치료 조사자는 617-632-2166으로 연구 주임 조사관인 Patrick Y Wen, MD에게 연락해야 합니다.
• 진행 중이거나 활성 감염, 만성 간 질환(예: 간경화, 간염), 만성 신장 질환, 췌장염, 만성 폐 질환 또는 연구 요구 사항 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질환. 피험자는 치료 조사자의 의견에 따라 연구 수행 또는 연구 평가를 방해할 임상적으로 관련된 질병(신경아교종 제외)이 없어야 합니다.
• 참가자에게 전신 요법 및/또는 알려진 바이러스 감염(예: 인간 면역결핍 바이러스 항체, B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 항체)이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
• 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis) 병력이 있는 참가자.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 알려진 이력을 포함하여 면역결핍 진단을 받은 참여자.
• 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있는 참여자. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.
• 연구 치료 시작 전 30일 이내에 생백신을 받은 참가자. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진, 황열병, 광견병, BCG 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다.

참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.

• 설사가 있는 참가자 ≥ CTCAE 등급 2

• 참가자는 다음 중 하나를 포함하는 활동성 심장 질환이 있습니다.

  • 항 협심증 약물의 사용이 필요한 협심증.
  • 양성 조기 심실 수축을 제외한 심실 부정맥.
  • 심박조율기가 필요하거나 약물로 조절되지 않는 상심실성 및 결절성 부정맥.
  • 심박조율기가 필요한 전도 이상.
  • 심장 기능에 문서 손상이 있는 판막 질환.
  • 증상이 있는 심낭염.
  • 불안정 허혈
  • QTc 연장 >500ms(Fridericia 공식을 통해 계산됨)
  • 전해질 교란

• 참가자는 다음 중 하나를 포함하여 심장 기능 장애의 병력이 있습니다.

  • 연구 약물 시작 전 마지막 6개월 이내의 심근 경색증, LVEF 기능 평가에서 지속적인 심장 효소 상승 또는 지속적인 국부 벽 이상에 의한 문서.
  • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV, 부록 K 참조).
  • 문서화 된 심근 병증.
  • 선천성 긴 QT 증후군.
• 위장(GI) 기능 장애 또는 올라파립 및 테모졸로마이드의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 광범위한 소장 절제술). 해결되지 않은 설사 ≥ CTCAE 등급 2인 참가자는 이전에 표시된 대로 제외됩니다.
• 연구 약물을 시작하기 전 4주 미만에 대대적인 전신 수술을 받았거나 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않은 참가자.
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 참가자.
• 연구 약물 시작 후 12개월 이내에 출혈 위험을 증가시키는 알려진 응고병증의 병력 또는 연구 약물 시작 후 12개월 이내에 임상적으로 유의한 출혈 또는 위장관 출혈 또는 연구 약물 시작 후 6개월 이내에 CTCAE 등급 > 3의 기타 출혈/출혈 사건이 있는 참가자.
• 활동성 비감염성 폐렴의 병력 또는 증거가 있는 경우.