Kirurgisk Pembro +/- Olaparib w TMZ for rGBM

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakerne må være i stand til å overholde doserings- og besøksplanene og godta å registrere medisineringstider nøyaktig og konsekvent i en daglig dagbok.
• Deltakere må være minst 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
• Kvinner i fertil alder er kvalifisert til å delta hvis de ikke er gravide eller ammer.
• Deltakerne må ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 1 (se vedlegg A).
• Deltakerne må kunne svelge orale medisiner. Sykdomsart og behandlingshistorie
• Deltakerne må ha histologisk World Health Organization Grade IV IDH villtype glioblastom ved IDHR132H immunhistokjemi eller varianter inkludert gliosarcoma eller IDH villtype diffust gliom med molekylære trekk ved glioblastom (EGFR amplifikasjon, TERT promoter mutasjon, eller samtidig økning av 10 tap av kromosom 7) Brat et al., 2018). IDH-mutasjonsstatus kan etableres via immunhistokjemi og/eller neste generasjons sekvensering.
• Deltakerne må være ved første eller andre tilbakefall av GBM. Første tilbakefall er definert som progresjon etter innledende behandling og andre tilbakefall er progresjon etter andre behandling. Hensikten er derfor at pasienter ikke har hatt mer enn 2 tidligere behandlinger (dvs. stråling +/- kjemoterapi hvis det ble brukt som innledende terapi og en ekstra terapi for første tilbakefall). Dersom pasienten fikk kirurgisk reseksjon for residiverende sykdom og det ikke ble satt i gang anti-kreftbehandling i inntil 12 uker, og pasienten gjennomgår en ny kirurgisk reseksjon, anses dette å utgjøre 1 tilbakefall.
• Deltakerne må ha vist utvetydige bevis for tumorprogresjon ved MR-skanning i henhold til modifiserte RANO-kriterier (Ellingson et al., 2017).
• MR bør innhentes innen 14 dager før studieregistrering.

• Bekreftelse på tilgjengelighet av tilstrekkelig vev fra en tidligere operasjon som viser glioblastom for korrelative studier er nødvendig før påmelding.

  • Kohort 1: 15 ufargede FFPE-seksjoner (standard 10 mikrometer tykkelse)
  • Kohort 2: 1 (FFPE) blokk (foretrukket) ELLER 35 ufargede FFPE-seksjoner (standard 5 mikrometer tykkelse)

  • MERKNADER:

    • Hvis det ovennevnte vevet ikke er tilgjengelig fra den siste operasjonen som avslører GBM, kan deltakerne bli registrert med vev tilgjengelig fra enhver tidligere operasjon som avslører GBM med potensiell godkjenning fra hovedetterforskeren.
    • Hvis deltakerens lysbilder har blitt gjennomgått i en tidligere studie og det ikke har vært noen midlertidig kirurgi eller biopsi, trenger ikke lysbildene sendes inn på nytt for histologisk bekreftelse. Nettstedet må sende inn en kopi av de tidligere innleveringsskjemaene med vurderingsresultatene til sentralkontoret som dokumentasjon for den nye studien.

• Kun pasienter i kohort 2: Kirurgisk resektabel sykdom ved progresjon.

  • Det må være > 2 cm3 forsterkende vev tilgjengelig for reseksjon og innsending for studiekorrelater som bestemt av det lokale behandlingsteamet.
  • For de første 10 pasientene i arm A som skal ha tumorreseksjon for analyse av olaparib-nivåer, bør både forsterkende og ikke-forsterkende tumor være tilgjengelig for reseksjon.
• Et intervall på minst 12 uker fra fullført strålebehandling til start av studiemedikament med mindre det er en utvetydig histologisk bekreftelse på tumorprogresjon.
• Deltakerne må ha kommet seg til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling (inkludert, men ikke begrenset til unntak av alopecia, laboratorieverdier oppført i henhold til inklusjonskriterier, og lymfopeni som er vanlig etter behandling med temozolomid).
• Et intervall på minst 4 uker (til registrering) mellom tidligere kirurgisk reseksjon eller en uke for stereotaktisk biopsi.

• Fra registreringen må følgende tidsperioder ha gått (noen tidligere behandlinger er ekskluderende; se punkt 26-29 under Eksklusjonskriterier):

  • 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) fra et hvilket som helst undersøkelsesmiddel;
  • 4 uker fra cellegiftbehandling (unntatt 23 dager for temozolomid; 6 uker fra nitrosourea);
  • 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) fra antistoffer;
  • 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) fra andre anti-tumorbehandlinger.
  • Ingen utvasking er nødvendig for svulstbehandlende felt.

Kliniske laboratorier - Deltakerne bør ha tilstrekkelig organfunksjon, i samsvar med studiene som er skissert nedenfor. Alle screeninglaboratorietester bør utføres innen 10 dager før første dose av studieintervensjonen.

• Hematologi:

  • Leukocytter ≥ 3000/µL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL
  • Blodplateantall ≥ 100 000/µL
  • Absolutt antall lymfocytter ≥ 500/µL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

• Biokjemi:

  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonens ULN (eller ≤ 5 X institusjonell ULN for personer med Gilberts syndrom)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonens ULN eller direkte bilirubin ≤ institusjonell ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 institusjonell ULN.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonens ULN eller beregnet 24-timers kreatininclearance > 50 ml/min.
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
  • Koagulasjonsstudier:
  • INR ≤ 1,5 X institusjonell ULN
  • PTT ≤ institusjonens ULN, med mindre du mottar terapeutisk lavmolekylært heparin eller orale faktor Xa-hemmere.

Andre sykdommer

• Anamnese med kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. De pasientene hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet vil være kvalifisert inkludert, men ikke begrenset til, basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, lokalisert prostata kreft som ikke krever behandling, eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.

Graviditet og reproduksjon

• Olaparib har vist seg å være teratogent hos rotter. Effekten av pembrolizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn:

  • Kvinnelige deltakere:

    • En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst 1 av følgende forhold gjelder:

      • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg L ELLER
      • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg L i løpet av behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studieintervensjonen, tilsvarende tiden som trengs for å eliminere eventuelle studieintervensjoner (dvs. olaparib) pluss 30 dager (en menstruasjonssyklus) for studieintervensjoner med risiko for genotoksisitet.
    • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum eller urin β humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest innen 7 dager før første dose olaparib og/eller pembrolizumab. (MERK: Graviditetstest vil bli gjentatt innen 72 timer før dag 1 medikament hvis den opprinnelige screeningsgraviditetstesten ikke er innen 72 timer etter dag 1 legemiddel.)
  • Mannlige deltakere: En mannlig pasient må godta å bruke prevensjon som beskrevet i vedlegg L til denne protokollen i løpet av behandlingsperioden og i minst 180 dager, tilsvarende tid som er nødvendig for å eliminere enhver studieintervensjon (dvs. olaparib) pluss en spermatogenese syklus, etter den siste dosen med studieintervensjon og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Ekskluderingskriterier:

Patologi

• Tidligere bevis på 1p/19q samsletting.
• IDH-mutasjon ved immunhistokjemi eller ved sekvensering.
• Tumor lokalisert primært til hjernestammen eller ryggmargen.
• Tilstedeværelse av diffus leptomeningeal sykdom eller ekstrakraniell sykdom.

Tidligere terapier

• Deltakere som har mottatt tidligere behandling med en PARP-hemmer (f. olaparib, niraparib).
• Deltakere som har mottatt anti-VEGF-målrettede midler (f.eks. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, cabozantinib, sunitinib osv.).
• Deltakere som har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot samstimulering av T-celler eller sjekkpunktveier).
• Deltakere som tidligere har mottatt virusbehandling eller vaksiner for glioblastom.
• Deltakeren mottok kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF0], granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin) innen 28 dager før den første dosen av studieintervensjon.

Samtidig medisinering

• Deltakere som trenger behandling med høydose systemiske kortikosteroider definert som deksametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent i minst 3 påfølgende dager innen 2 uker etter start av studiemedikamentet.
• Deltakere som har mottatt systemisk immunsuppressiv behandling, bortsett fra systemiske kortikosteroider (som metotreksat, klorokin, azatioprin, etc.) innen seks måneder etter oppstart av studiemedikamentet.
• Deltakere som tar et enzyminduserende antiepileptika (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid og felbamat. Deltakere må være fri for EIAED i minst 14 dager før studiemedikamentet starter. En liste over EIAED-er og andre induktorer av CYP3A4 finnes i vedlegg D. Blant ikke-EIAED anbefales det å utvise forsiktighet ved bruk av valproinsyre på grunn av potensial for legemiddelinteraksjon.
• Deltakere som tar et medikament kjent for å være en sterk hemmer eller induser av isoenzym CYP3A (vedlegg D). Deltakeren må være av med CYP3A-hemmere og -induktorer i minst 7 dager før oppstart av studiemedikamentet. MERK: Deltakerne må unngå inntak av Sevilla-appelsiner (og juice), grapefrukt eller grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pummeloer og eksotiske sitrusfrukter fra 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet og under hele studiebehandlingsperioden på grunn av potensiell CYP3A4-interaksjon .
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Gjeldende bruk av urtepreparater/medisiner, inkludert men ikke begrenset til: Cannabinoider, johannesurt (tablett eller te), kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto, ginseng. Deltakerne bør slutte å bruke disse urtemedisinene 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Gjeldende bruk av warfarinnatrium eller andre antikoagulanter av coumadinderivat. Deltakerne må være av med antikoagulantia av coumadin-derivater i minst 7 dager før studiemedikamentet starter. Heparin med lav molekylvekt og faktor Xa-hemmere er tillatt.

Andre sykdommer

• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib, temozolomid og/eller pembrolizumab.
• Anamnese med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Anamnese med intratumoral eller peritumoral blødning hvis behandlende etterforsker anser det som signifikant. Hvis det er spørsmål, bør den behandlende etterforskeren kontakte studiens hovedetterforsker, Patrick Y Wen, MD, på 617-632-2166.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, kronisk leversykdom (f.eks. skrumplever, hepatitt), kronisk nyresykdom, pankreatitt, kronisk lungesykdom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Forsøkspersonene må være fri for enhver klinisk relevant sykdom (annet enn gliom) som etter den behandlende etterforskerens mening vil forstyrre gjennomføringen av studien eller studieevalueringene.
• Deltakeren har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi og/eller kjent virusinfeksjon (for eksempel antistoffer mot humant immunsviktvirus, hepatitt B overflateantigen eller hepatitt C-antistoffer).
• Deltaker med en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Deltaker med en diagnose av immunsvikt, inkludert en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV).
• Deltaker med aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Deltakere som har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før start av studiebehandling. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: vaksine mot meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfus.

Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

• Deltakere med diaré ≥ CTCAE grad 2

• Deltakeren har aktiv hjertesykdom inkludert noen av følgende:

  • Angina pectoris som krever bruk av medisiner mot angina.
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger.
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner.
  • Ledningsavvik som krever pacemaker.
  • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon.
  • Symptomatisk perikarditt.
  • Ustabil iskemi
  • QTc-forlengelse >500 ms (beregnet via Fridericia-formelen)
  • Elektrolyttforstyrrelser

• Deltakeren har en historie med hjertedysfunksjon, inkludert noen av følgende:

  • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene før start av studiemedikament, dokumenter ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon.
  • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV, se vedlegg K).
  • Dokumentert kardiomyopati.
  • Medfødt langt QT-syndrom.
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av olaparib og temozolomid betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller omfattende tynntarmsreseksjon). Deltakere med uløst diaré ≥ CTCAE grad 2 vil bli ekskludert som tidligere indikert.
• Deltakere som har gjennomgått større systemisk kirurgi < 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
• Deltakere som er gravide eller ammer.
• Deltakere med tidligere kjent koagulopati som øker risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning innen 12 måneder etter start av studiemedikamentet eller gastrointestinal blødning eller annen blødning/blødningshendelse CTCAE Grad > 3 innen 6 måneder etter start av studiemedikamentet.
• Har kjent historie med, eller tegn på, aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt.