Pembro Cirúrgico +/- Olaparibe com TMZ para rGBM

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os participantes devem ser capazes de cumprir os horários de dosagem e visita e concordar em registrar os horários de medicação de forma precisa e consistente em um diário.
• Os participantes devem ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Mulheres com potencial para engravidar são elegíveis para participar se não estiverem grávidas ou amamentando.
• Os participantes devem ter um status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70 e status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (consulte o Apêndice A).
• Os participantes devem ser capazes de engolir medicamentos orais. Natureza da doença e história do tratamento
• Os participantes devem ter glioblastoma de tipo selvagem IDH Grau IV da Organização Mundial da Saúde por imuno-histoquímica IDHR132H ou variantes, incluindo gliossarcoma ou glioma difuso de tipo selvagem IDH com características moleculares de glioblastoma (amplificação de EGFR, mutação do promotor TERT ou ganho simultâneo do cromossomo 7 e perda do cromossomo 10) ( Brat et al., 2018). O status mutacional do IDH pode ser estabelecido por imuno-histoquímica e/ou sequenciamento de próxima geração.
• Os participantes devem estar na primeira ou segunda recaída de GBM. A primeira recidiva é definida como progressão após a terapia inicial e a segunda recidiva é a progressão após a segunda terapia. A intenção, portanto, é que os pacientes não tenham feito mais de 2 terapias anteriores (ou seja, radiação +/- quimioterapia se esta foi usada como terapia inicial e uma terapia adicional para a primeira recorrência). Se o paciente teve uma ressecção cirúrgica para recidiva da doença e nenhuma terapia anti-câncer foi instituída por até 12 semanas, e o paciente for submetido a outra ressecção cirúrgica, isso é considerado uma recidiva.
• Os participantes devem ter mostrado evidências inequívocas de progressão do tumor por ressonância magnética de acordo com os critérios RANO modificados (Ellingson et al., 2017).
• A ressonância magnética deve ser obtida até 14 dias antes do registro no estudo.

• A confirmação da disponibilidade de tecido suficiente de uma cirurgia anterior demonstrando glioblastoma para estudos correlativos é necessária antes da inscrição.

  • Coorte 1: 15 seções FFPE não coradas (espessura padrão de 10 micrômetros)
  • Coorte 2: 1 bloco (FFPE) (preferencial) OU 35 seções FFPE não coradas (espessura padrão de 5 micrômetros)

  • NOTAS:

    • Se o tecido acima mencionado não estiver disponível da cirurgia mais recente que revela GBM, os participantes podem ser inscritos com tecido disponível de qualquer cirurgia anterior que revele GBM com a aprovação prospectiva do Investigador Principal.
    • Se as lâminas do participante foram revisadas em um estudo anterior e não houve cirurgia ou biópsia intermediária, as lâminas não precisam ser reenviadas para confirmação histológica. O centro deve enviar uma cópia dos formulários de envio anteriores com os resultados da revisão ao escritório central como documentação para o novo estudo.

• Apenas pacientes da coorte 2: doença ressecável cirurgicamente na progressão.

  • Deve haver > 2 cm3 de tecido realçado disponível para ressecção e envio para correlativos de estudo, conforme determinado pela equipe de tratamento local.
  • Para os primeiros 10 pacientes no Braço A que terão o tumor ressecado para análise dos níveis de olaparibe, tanto o tumor com realce quanto o sem realce devem estar disponíveis para ressecção.
• Um intervalo de pelo menos 12 semanas desde a conclusão da radioterapia até o início do medicamento do estudo, a menos que haja confirmação histológica inequívoca da progressão do tumor.
• Os participantes devem ter recuperado para grau 0 ou 1 ou pré-tratamento de efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior (incluindo, entre outros, exceções de alopecia, valores laboratoriais listados pelos critérios de inclusão e linfopenia que é comum após a terapia com temozolomida).
• Um intervalo de pelo menos 4 semanas (até o registro) entre ressecção cirúrgica prévia ou uma semana para biópsia estereotáxica.

• A partir do registro, os seguintes períodos de tempo devem ter decorrido (algumas terapias anteriores são excludentes; consulte os itens 26-29 em Critérios de Exclusão):

  • 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) de qualquer agente experimental;
  • 4 semanas de terapia citotóxica (exceto 23 dias para temozolomida; 6 semanas de nitrosoureas);
  • 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) de anticorpos;
  • 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) de outras terapias antitumorais.
  • Não é necessária lavagem para campos de tratamento de tumores.

Laboratórios clínicos - Os participantes devem ter função orgânica adequada, de acordo com os estudos descritos abaixo. Todos os testes laboratoriais de triagem devem ser realizados dentro de 10 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

• Hematologia:

  • Leucócitos ≥ 3.000/µL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/µL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL
  • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 500/µL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

• Bioquímica:

  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN da instituição (ou ≤ 5 X LSN institucional para indivíduos com síndrome de Gilberts)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição ou bilirrubina direta ≤ LSN institucional para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN institucional.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição ou depuração de creatinina calculada em 24 horas > 50 mL/min
  • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
  • Estudos de coagulação:
  • INR ≤ 1,5 X LSN institucional
  • PTT ≤ LSN da instituição, a menos que esteja recebendo heparina terapêutica de baixo peso molecular ou inibidores orais do fator Xa.

outras doenças

• História de malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. Aqueles pacientes cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental serão elegíveis, incluindo, entre outros, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, próstata localizada câncer que não requer tratamento, ou câncer cervical in situ que foi submetido a terapia potencialmente curativa.

Gravidez e Reprodução

• Olaparibe demonstrou ser teratogênico em ratos. Os efeitos de pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão:

  • Participantes do sexo feminino:

    • Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos 1 das seguintes condições se aplicar:

      • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice L OU
      • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice L durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose da intervenção do estudo, correspondendo ao tempo necessário para eliminar qualquer intervenção do estudo (ou seja, olaparibe) mais 30 dias (um ciclo menstrual) para intervenções de estudo com risco de genotoxicidade.
    • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de β-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose de olaparibe e/ou pembrolizumabe. (NOTA: O teste de gravidez será repetido dentro de 72 horas antes da droga do Dia 1 se o teste de gravidez de triagem original não for feito dentro de 72 horas da droga do Dia 1.)
  • Participantes do sexo masculino: Um paciente do sexo masculino deve concordar em usar contracepção conforme detalhado no Apêndice L deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias, correspondendo ao tempo necessário para eliminar qualquer intervenção do estudo (isto é, olaparibe) mais uma espermatogênese ciclo, após a última dose da intervenção do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

Critério de exclusão:

Patologia

• Evidência prévia de co-deleção 1p/19q.
• Mutação de IDH por imuno-histoquímica ou por sequenciamento.
• Tumor localizado principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal.
• Presença de doença leptomeníngea difusa ou doença extracraniana.

terapias anteriores

• Os participantes que receberam tratamento anterior com um inibidor de PARP (por exemplo, olaparibe, niraparibe).
• Participantes que receberam agentes direcionados anti-VEGF (por exemplo, bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, cabozantinib, sunitinib etc.).
• Participantes que receberam terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno associado a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint).
• Participantes que receberam terapia viral anterior ou vacinas para glioblastoma.
• O participante recebeu fatores estimuladores de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF0], fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos [GM-CSF] ou eritropoietina recombinante) dentro de 28 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

Medicamentos concomitantes

• Participantes que necessitam de tratamento com altas doses de corticosteroides sistêmicos definidos como dexametasona > 2 mg/dia ou bioequivalente por pelo menos 3 dias consecutivos dentro de 2 semanas após o início do medicamento em estudo.
• Participantes que receberam tratamentos imunossupressores sistêmicos, além de corticosteroides sistêmicos (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.) dentro de seis meses após o início do medicamento do estudo.
• Participantes tomando uma droga antiepiléptica indutora enzimática (EIAED): fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida e felbamato. Os participantes devem estar fora de qualquer EIAED por pelo menos 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Uma lista de EIAEDs e outros indutores de CYP3A4 pode ser encontrada no Apêndice D. Entre os não-EIAED, recomenda-se cautela com o uso de ácido valpróico devido ao potencial de interação medicamentosa.
• Participantes tomando um medicamento conhecido por ser um forte inibidor ou indutor da isoenzima CYP3A (Apêndice D). O participante deve estar sem inibidores e indutores de CYP3A por pelo menos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. OBSERVAÇÃO: os participantes devem evitar o consumo de laranjas Sevilha (e suco), toranjas ou suco de toranja, híbridos de toranja, pummelos e frutas cítricas exóticas 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante todo o período de tratamento do estudo devido à potencial interação CYP3A4 .
• Participantes recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Uso atual de preparações/medicamentos fitoterápicos, incluindo, entre outros: canabinóides, erva de São João (comprimido ou chá), Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng. Os participantes devem parar de usar esses medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Uso atual de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. Os participantes devem estar sem anticoagulantes derivados de Coumadin por pelo menos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Heparina de baixo peso molecular e inibidores do fator Xa são permitidos.

outras doenças

• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a olaparibe, temozolomida e/ou pembrolizumabe.
• História de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de MDS/LMA.
• História de hemorragia intratumoral ou peritumoral, se considerada significativa pelo investigador responsável pelo tratamento. Se houver dúvidas, o investigador responsável pelo tratamento deve entrar em contato com o investigador principal do estudo, Patrick Y Wen, MD, pelo telefone 617-632-2166.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa ou em curso, doença hepática crônica (por exemplo, cirrose, hepatite), doença renal crônica, pancreatite, doença pulmonar crônica ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Os participantes devem estar livres de qualquer doença clinicamente relevante (exceto glioma) que, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, interferiria na condução do estudo ou nas avaliações do estudo.
• O participante tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica e/ou infecção viral conhecida (por exemplo, anticorpos do vírus da imunodeficiência humana, antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos da hepatite C).
• Participante com histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Participante com diagnóstico de imunodeficiência, incluindo histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Participante com doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Participantes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide.

Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Participantes com diarreia ≥ CTCAE grau 2

• O participante tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Angina pectoris que requer o uso de medicamentos antianginosos.
  • Arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras benignas.
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos.
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo.
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca.
  • Pericardite sintomática.
  • isquemia instável
  • Prolongamento do intervalo QTc >500 ms (calculado pela fórmula de Fridericia)
  • Distúrbios eletrolíticos

• O participante tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes do início do medicamento do estudo, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função LVEF.
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association, consulte o Apêndice K).
  • Cardiomiopatia documentada.
  • Síndrome do QT longo congênito.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de olaparibe e temozolomida (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção extensa do intestino delgado). Os participantes com diarreia não resolvida ≥ CTCAE grau 2 serão excluídos conforme indicado anteriormente.
• Participantes que foram submetidos a cirurgia sistêmica de grande porte < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Participantes que estão grávidas ou amamentando.
• Participantes com histórico de coagulopatia conhecida que aumenta o risco de sangramento ou histórico de hemorragia clinicamente significativa dentro de 12 meses após o início do medicamento em estudo ou sangramento gastrointestinal ou qualquer outro evento de hemorragia/sangramento Grau CTCAE > 3 em 6 meses após o início do medicamento em estudo.
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.