Pembro chirurgico +/- Olaparib con TMZ per rGBM

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I partecipanti devono essere in grado di aderire al dosaggio e agli orari delle visite e accettare di registrare i tempi dei farmaci in modo accurato e coerente in un diario giornaliero.
• I partecipanti devono avere almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• Le donne in età fertile possono partecipare se non sono in gravidanza o in allattamento.
• I partecipanti devono avere un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 e un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (vedere Appendice A).
• I partecipanti devono essere in grado di ingerire farmaci per via orale. Natura della malattia e storia del trattamento
• I partecipanti devono avere istologicamente glioblastoma di tipo selvatico IDH di grado IV dell'Organizzazione mondiale della sanità mediante immunoistochimica IDHR132H o varianti tra cui gliosarcoma o glioma diffuso di tipo selvatico IDH con caratteristiche molecolari del glioblastoma (amplificazione dell'EGFR, mutazione del promotore TERT o guadagno concomitante del cromosoma 7 e perdita del cromosoma 10) ( Brat et al., 2018). Lo stato mutazionale dell'IDH può essere stabilito tramite immunoistochimica e/o sequenziamento di nuova generazione.
• I partecipanti devono essere alla prima o seconda ricaduta di GBM. La prima recidiva è definita come la progressione dopo la terapia iniziale e la seconda recidiva è la progressione dopo la seconda terapia. L'intento quindi è che i pazienti non abbiano ricevuto più di 2 terapie precedenti (ad es. radiazioni +/- chemioterapia se utilizzata come terapia iniziale e una terapia aggiuntiva per la prima recidiva). Se il paziente ha subito una resezione chirurgica per malattia recidivante e non è stata istituita alcuna terapia antitumorale per un massimo di 12 settimane, e il paziente viene sottoposto a un'altra resezione chirurgica, questa è considerata costituire 1 recidiva.
• I partecipanti devono aver mostrato prove inequivocabili della progressione del tumore mediante risonanza magnetica secondo i criteri RANO modificati (Ellingson et al., 2017).
• La risonanza magnetica deve essere ottenuta entro 14 giorni prima della registrazione allo studio.

• Prima dell'arruolamento è richiesta la conferma della disponibilità di tessuto sufficiente da un precedente intervento chirurgico che dimostri il glioblastoma per gli studi correlati.

  • Coorte 1: 15 sezioni FFPE non colorate (spessore standard 10 micrometri)
  • Coorte 2: 1 blocco (FFPE) (preferito) OPPURE 35 sezioni FFPE non colorate (spessore standard 5 micrometri)

  • APPUNTI:

    • Se il suddetto tessuto non è disponibile dall'intervento chirurgico più recente che rivela GBM, i partecipanti possono essere arruolati con tessuto disponibile da qualsiasi precedente intervento chirurgico che rivela GBM con l'approvazione potenziale del Principal Investigator.
    • Se i vetrini del partecipante sono stati esaminati in uno studio precedente e non vi è stato intervento chirurgico o biopsia ad interim, non è necessario inviare nuovamente i vetrini per la conferma istologica. Il centro deve inviare all'ufficio centrale una copia dei precedenti moduli di invio con i risultati della revisione come documentazione per il nuovo studio.

• Solo pazienti della coorte 2: malattia chirurgicamente resecabile alla progressione.

  • Deve essere disponibile un tessuto di potenziamento > 2 cm3 per la resezione e l'invio per i correlati dello studio, come determinato dal team di trattamento locale.
  • Per i primi 10 pazienti del braccio A che subiranno la resezione del tumore per l'analisi dei livelli di olaparib, devono essere disponibili per la resezione sia il tumore potenziante che quello non potenziante.
• Un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia all'inizio del farmaco in studio a meno che non vi sia una conferma istologica inequivocabile della progressione del tumore.
• I partecipanti devono essersi ripresi al grado 0 o 1 o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (inclusi ma non limitati alle eccezioni di alopecia, valori di laboratorio elencati per criteri di inclusione e linfopenia che è comune dopo la terapia con temozolomide).
• Un intervallo di almeno 4 settimane (fino alla registrazione) tra una precedente resezione chirurgica o una settimana per la biopsia stereotassica.

• Dalla registrazione devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo (alcune terapie precedenti sono escluse; vedere i punti 26-29 in Criteri di esclusione):

  • 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) da qualsiasi agente sperimentale;
  • 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per temozolomide; 6 settimane da nitrosouree);
  • 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) dagli anticorpi;
  • 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) da altre terapie antitumorali.
  • Nessun lavaggio richiesto per i campi di trattamento del tumore.

Laboratori clinici - I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi, in conformità con gli studi descritti di seguito. Tutti i test di laboratorio di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.

• Ematologia:

  • Leucociti ≥ 3.000/µL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/µL
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/µL
  • Conta linfocitaria assoluta ≥ 500/µL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

• Biochimica:

  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale (o ≤ 5 X ULN istituzionale per soggetti con sindrome di Gilberts)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN istituzionale o bilirubina diretta ≤ ULN istituzionale per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN istituzionale.
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN dell'istituto o clearance della creatinina calcolata nelle 24 ore > 50 ml/min
  • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
  • Studi sulla coagulazione:
  • INR ≤ 1,5 X ULN istituzionale
  • PTT ≤ ULN dell'istituto, a meno che non si riceva terapia con eparina a basso peso molecolare o inibitori orali del fattore Xa.

Altre malattie

• Anamnesi di tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Saranno ammissibili quei pazienti la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale, inclusi, ma non limitati a, carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma prostatico localizzato cancro che non richiede trattamento o cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.

Gravidanza e riproduzione

• Olaparib si è dimostrato teratogeno nei ratti. Gli effetti di pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questa ragione:

  • Partecipanti femminili:

    • Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno 1 delle seguenti condizioni:

      • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice L OR
      • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice L durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio, corrispondente al tempo necessario per eliminare qualsiasi intervento dello studio (cioè, olaparib) più 30 giorni (un ciclo mestruale) per gli interventi di studio con rischio di genotossicità.
    • Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo per β gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel siero o nelle urine entro 7 giorni prima della prima dose di olaparib e/o pembrolizumab. (NOTA: il test di gravidanza verrà ripetuto entro 72 ore prima del farmaco del giorno 1 se il test di gravidanza di screening originale non è entro 72 ore dal farmaco del giorno 1.)
  • Partecipanti di sesso maschile: un paziente di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione come dettagliato nell'Appendice L di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni, corrispondente al tempo necessario per eliminare qualsiasi intervento/i dello studio (ovvero, olaparib) più una spermatogenesi ciclo, dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

Patologia

• Precedenti prove di co-delezione 1p/19q.
• Mutazione IDH mediante immunoistochimica o mediante sequenziamento.
• Tumore localizzato principalmente al tronco encefalico o al midollo spinale.
• Presenza di malattia leptomeningea diffusa o malattia extracranica.

Terapie precedenti

• I partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di PARP (ad es. olaparib, niraparib).
• I partecipanti che hanno ricevuto agenti mirati anti-VEGF (ad es. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, cabozantinib, sunitinib ecc.).
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotossico T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (inclusi ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint).
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia virale o vaccini per il glioblastoma.
• Il partecipante ha ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF0], fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF] o eritropoietina ricombinante) entro 28 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.

Farmaci concomitanti

• - Partecipanti che richiedono un trattamento con corticosteroidi sistemici ad alte dosi definiti come desametasone> 2 mg / die o bioequivalente per almeno 3 giorni consecutivi entro 2 settimane dall'inizio del farmaco in studio.
• - Partecipanti che hanno ricevuto trattamenti immunosoppressivi sistemici, oltre ai corticosteroidi sistemici (come metotrexato, clorochina, azatioprina, ecc.) entro sei mesi dall'inizio del farmaco in studio.
• - Partecipanti che assumono un farmaco antiepilettico induttore enzimatico (EIAED): fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamide e felbamato. I partecipanti devono essere fuori da qualsiasi EIAED per almeno 14 giorni prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. Un elenco di EIAED e altri induttori del CYP3A4 è riportato nell'Appendice D. Tra i non-EIAED, si raccomanda cautela con l'uso di acido valproico a causa della potenziale interazione farmacologica.
• - Partecipanti che assumono un farmaco noto per essere un forte inibitore o induttore dell'isoenzima CYP3A (Appendice D). - Il partecipante deve essere privo di inibitori e induttori del CYP3A per almeno 7 giorni prima di iniziare il farmaco in studio. NOTA: i partecipanti devono evitare il consumo di arance di Siviglia (e succo), pompelmi o succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos e agrumi esotici da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante l'intero periodo di trattamento in studio a causa della potenziale interazione con CYP3A4 .
• - Partecipanti che ricevono qualsiasi altro agente investigativo.
• Uso corrente di preparazioni/farmaci a base di erbe, inclusi ma non limitati a: cannabinoidi, erba di San Giovanni (compresse o tè), kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng. I partecipanti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Uso corrente di warfarin sodico o di qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina. I partecipanti devono sospendere gli anticoagulanti derivati ​​da Coumadin per almeno 7 giorni prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. Sono consentiti eparina a basso peso molecolare e inibitori del fattore Xa.

Altre malattie

• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib, temozolomide e/o pembrolizumab.
• Storia di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Storia di emorragia intratumorale o peritumorale se ritenuta significativa dall'investigatore curante. In caso di domande, il ricercatore curante deve contattare il ricercatore principale dello studio, Patrick Y Wen, MD, al numero 617-632-2166.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, malattia epatica cronica (ad es. Cirrosi, epatite), malattia renale cronica, pancreatite, malattia polmonare cronica o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. I soggetti devono essere privi di qualsiasi malattia clinicamente rilevante (diversa dal glioma) che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con la conduzione dello studio o con le valutazioni dello studio.
• - Il partecipante ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica e/o un'infezione virale nota (ad esempio, anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana, antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi dell'epatite C).
• Partecipante con una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Partecipante con una diagnosi di immunodeficienza, inclusa una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Partecipante con malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• - Partecipanti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo.

Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Partecipanti con diarrea ≥ CTCAE grado 2

• - Il partecipante ha una malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci antianginosi.
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne.
  • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci.
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker.
  • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca.
  • Pericardite sintomatica.
  • Ischemia instabile
  • Prolungamento dell'intervallo QTc >500 ms (calcolato mediante la formula di Fridericia)
  • Disturbi elettrolitici

• Il partecipante ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • - Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale sulla valutazione della funzione LVEF.
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association, vedere Appendice K).
  • Cardiomiopatia documentata.
  • Sindrome congenita del QT lungo.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di olaparib e temozolomide (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione estesa dell'intestino tenue). I partecipanti con diarrea irrisolta ≥ CTCAE grado 2 saranno esclusi come precedentemente indicato.
• - Partecipanti che sono stati sottoposti a chirurgia sistemica maggiore <4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Partecipanti in gravidanza o allattamento.
• - Partecipanti con storia di coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o storia di emorragia clinicamente significativa entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio o sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento Grado CTCAE> 3 entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio.
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.