Kirurgisk Pembro +/- Olaparib w TMZ för rGBM

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagarna måste kunna hålla sig till doserings- och besöksscheman och samtycka till att registrera medicineringstider exakt och konsekvent i en daglig dagbok.
• Deltagare måste vara minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Kvinnor i fertil ålder är berättigade att delta om de inte är gravida eller ammar.
• Deltagare måste ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 och Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 1 (se bilaga A).
• Deltagarna måste kunna svälja orala mediciner. Sjukdomens art och behandlingshistoria
• Deltagarna måste ha histologiskt IDH-vildtypglioblastom grad IV av IDHR132H-immunhistokemi eller varianter inklusive gliosarkom eller IDH-vildtypsdiffusgliom med molekylära egenskaper hos glioblastom (EGFR-amplifiering, TERT-promotormutation eller samtidig ökning av kromosom 1-förlust och kromosom 7) Brat et al., 2018). IDH-mutationsstatus kan fastställas via immunhistokemi och/eller nästa generations sekvensering.
• Deltagare måste vara vid första eller andra återfall av GBM. Första skov definieras som progression efter initial behandling och andra skov är progression efter andra behandling. Avsikten är därför att patienter inte haft mer än 2 tidigare behandlingar (dvs. strålning +/- kemoterapi om det användes som initial terapi och ytterligare en terapi för första recidiv). Om patienten genomgått en kirurgisk resektion för recidiverande sjukdom och ingen anti-cancerbehandling inletts på upp till 12 veckor, och patienten genomgår ytterligare en kirurgisk resektion, anses detta utgöra 1 skov.
• Deltagarna måste ha visat otvetydiga bevis för tumörprogression genom MRT-skanning enligt modifierade RANO-kriterier (Ellingson et al., 2017).
• MRT ska erhållas inom 14 dagar före studieregistrering.

• Bekräftelse på tillgänglighet av tillräckligt med vävnad från en tidigare operation som visar glioblastom för korrelativa studier krävs före inskrivning.

  • Kohort 1: 15 ofärgade FFPE-sektioner (standardtjocklek 10 mikrometer)
  • Kohort 2: 1 (FFPE) block (föredraget) ELLER 35 ofärgade FFPE-sektioner (standard 5 mikrometer tjocklek)

  • ANMÄRKNINGAR:

    • Om ovan nämnda vävnad inte är tillgänglig från den senaste operationen som avslöjar GBM, kan deltagarna registreras med vävnad tillgänglig från alla tidigare operationer som avslöjar GBM med framtida godkännande från huvudutredaren.
    • Om deltagarens objektglas har granskats i en tidigare studie och det inte har gjorts någon interimistisk operation eller biopsi, behöver objektglasen inte skickas in igen för histologisk bekräftelse. Webbplatsen måste skicka in en kopia av de tidigare inlämningsformulären med granskningsresultaten till centralkontoret som dokumentation för den nya studien.

• Endast patienter i kohort 2: Kirurgiskt resekterbar sjukdom vid progression.

  • Det måste finnas > 2 cm3 förstärkande vävnad tillgänglig för resektion och inlämning för studiekorrelativ som fastställts av det lokala behandlingsteamet.
  • För de första 10 patienterna i arm A som kommer att få tumörresekerat för analys av olaparibnivåer, bör både förstärkande och icke-förstärkande tumör vara tillgängliga för resektion.
• Ett intervall på minst 12 veckor från avslutad strålbehandling till start av studieläkemedlet om det inte finns en otvetydig histologisk bekräftelse på tumörprogression.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig till grad 0 eller 1 eller före behandlingens baslinje från kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling (inklusive men inte begränsat till undantag av alopeci, laboratorievärden listade enligt inklusionskriterier och lymfopeni som är vanligt efter behandling med temozolomid).
• Ett intervall på minst 4 veckor (till registrering) mellan tidigare kirurgisk resektion eller en vecka för stereotaktisk biopsi.

• Från registrering måste följande tidsperioder ha förflutit (vissa tidigare terapier är uteslutande; se punkterna 26-29 under Uteslutningskriterier):

  • 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från något undersökningsmedel;
  • 4 veckor från cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar för temozolomid; 6 veckor från nitrosoureas);
  • 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från antikroppar;
  • 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från andra antitumörbehandlingar.
  • Ingen tvättning krävs för tumörbehandlande fält.

Kliniska laborationer - Deltagare bör ha adekvat organfunktion, i enlighet med studierna som beskrivs nedan. Alla screeninglaboratorietester ska utföras inom 10 dagar före den första dosen av studieinterventionen.

• Hematologi:

  • Leukocyter ≥ 3 000/µL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/µL
  • Trombocytantal ≥ 100 000/µL
  • Absolut antal lymfocyter ≥ 500/µL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

• Biokemi:

  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionens ULN (eller ≤ 5 X institutionell ULN för patienter med Gilberts syndrom)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionens ULN eller direkt bilirubin ≤ institutionell ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 institutionell ULN.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionens ULN eller beräknat 24-timmars kreatininclearance > 50 ml/min
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
  • Koagulationsstudier:
  • INR ≤ 1,5 X institutionell ULN
  • PTT ≤ institutionens ULN, såvida man inte får terapeutiskt lågmolekylärt heparin eller orala faktor Xa-hämmare.

Andra sjukdomar

• Historik med känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. De patienter vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen kommer att vara berättigade inklusive, men inte begränsat till, basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, lokaliserad prostata cancer som inte kräver behandling, eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling.

Graviditet och reproduktion

• Olaparib har visat sig vara teratogent hos råttor. Effekterna av pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning:

  • Kvinnliga deltagare:

    • En kvinnlig patient är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

      • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i Appendix L ELLER
      • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga L under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studieintervention, vilket motsvarar den tid som behövs för att eliminera eventuella studieinterventioner (dvs. olaparib) plus 30 dagar (en menstruationscykel) för studieinterventioner med risk för genotoxicitet.
    • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum eller urin β humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest inom 7 dagar före första dosen av olaparib och/eller pembrolizumab. (OBS: Graviditetstestet kommer att upprepas inom 72 timmar före dag 1-läkemedlet om det ursprungliga screeninggraviditetstestet inte är inom 72 timmar efter dag 1-läkemedlet.)
  • Manliga deltagare: En manlig patient måste gå med på att använda preventivmedel enligt beskrivningen i bilaga L till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 180 dagar, vilket motsvarar den tid som behövs för att eliminera eventuella studieinterventioner (dvs. olaparib) plus en spermatogenes cykel, efter den sista dosen av studieintervention och avstå från att donera spermier under denna period.

Exklusions kriterier:

Patologi

• Tidigare bevis på 1p/19q samradering.
• IDH-mutation genom immunhistokemi eller genom sekvensering.
• Tumören är främst lokaliserad till hjärnstammen eller ryggmärgen.
• Förekomst av diffus leptomeningeal sjukdom eller extrakraniell sjukdom.

Tidigare terapier

• Deltagare som tidigare har fått behandling med en PARP-hämmare (t. olaparib, niraparib).
• Deltagare som har fått anti-VEGF-riktade medel (t.ex. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, cabozantinib, sunitinib etc.).
• Deltagare som har fått tidigare terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar).
• Deltagare som tidigare har fått virusbehandling eller vaccin mot glioblastom.
• Deltagaren fick kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF0], granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin) inom 28 dagar före den första dosen av studieintervention.

Samtidig medicinering

• Deltagare som behöver behandling med högdos systemiska kortikosteroider definierade som dexametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent under minst 3 dagar i följd inom 2 veckor efter start av studieläkemedlet.
• Deltagare som har fått systemiska immunsuppressiva behandlingar, förutom systemiska kortikosteroider (såsom metotrexat, klorokin, azatioprin, etc.) inom sex månader efter start av studieläkemedlet.
• Deltagare som tar ett enzyminducerande antiepileptiskt läkemedel (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid och felbamat. Deltagarna måste vara avstängda med EIAED i minst 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. En lista över EIAED och andra inducerare av CYP3A4 finns i bilaga D. Bland icke-EIAED rekommenderas försiktighet vid användning av valproinsyra på grund av risk för läkemedelsinteraktion.
• Deltagare som tar ett läkemedel som är känt för att vara en stark hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A (bilaga D). Deltagaren måste vara borta från CYP3A-hämmare och inducerare i minst 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. OBS: deltagarna måste undvika konsumtion av Sevilla apelsiner (och juice), grapefrukt eller grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pummelos och exotiska citrusfrukter från 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studiens behandlingsperiod på grund av potentiell CYP3A4-interaktion .
• Deltagare som får andra undersökningsmedel.
• Nuvarande användning av växtbaserade preparat/läkemedel, inklusive men inte begränsat till: Cannabinoider, johannesört (tablett eller te), kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto, ginseng. Deltagarna bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Nuvarande användning av warfarinnatrium eller något annat antikoagulant av kumadinderivat. Deltagarna måste vara av med antikoagulantia från Coumadin-derivat i minst 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. Heparin- och faktor Xa-hämmare med låg molekylvikt är tillåtna.

Andra sjukdomar

• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib, temozolomid och/eller pembrolizumab.
• Historik med myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) eller med drag som tyder på MDS/AML.
• Anamnes med intratumoral eller peritumoral blödning om den bedömde signifikant av den behandlande utredaren. Om det finns frågor ska den behandlande utredaren kontakta studiens huvudutredare, Patrick Y Wen, MD, på 617-632-2166.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsad till pågående eller aktiv infektion, kronisk leversjukdom (t.ex. skrumplever, hepatit), kronisk njursjukdom, pankreatit, kronisk lungsjukdom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Försökspersonerna måste vara fria från alla kliniskt relevanta sjukdomar (andra än gliom) som enligt den behandlande utredarens åsikt skulle störa genomförandet av studien eller studieutvärderingarna.
• Deltagaren har en aktiv infektion som kräver systemisk behandling och/eller känd virusinfektion (till exempel antikroppar mot humant immunbristvirus, ytantigen för hepatit B eller antikroppar mot hepatit C).
• Deltagare med en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Deltagare med diagnosen immunbrist, inklusive en känd historia av humant immunbristvirus (HIV).
• Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Deltagare som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före start av studiebehandling. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gula febern, rabies, BCG och tyfoidvaccin.

Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

• Deltagare med diarré ≥ CTCAE grad 2

• Deltagaren har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal mediciner.
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner.
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin.
  • Överledningsstörning som kräver pacemaker.
  • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen.
  • Symtomatisk perikardit.
  • Instabil ischemi
  • QTc-förlängning >500 ms (beräknat med Fridericia-formeln)
  • Elektrolytstörningar

• Deltagaren har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

  • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna före start av studieläkemedlet, dokument av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion.
  • Anamnes med dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionsklassificering III-IV, se bilaga K).
  • Dokumenterad kardiomyopati.
  • Medfödd långt QT-syndrom.
• Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av olaparib och temozolomid (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattande tunntarmsresektion). Deltagare med olöst diarré ≥ CTCAE grad 2 kommer att exkluderas som tidigare indikerat.
• Deltagare som har genomgått större systemkirurgi < 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
• Deltagare som är gravida eller ammar.
• Deltagare med tidigare känd koagulopati som ökar risken för blödning eller en historia av kliniskt signifikant blödning inom 12 månader efter start av studieläkemedlet eller gastrointestinal blödning eller någon annan blödning/blödningshändelse CTCAE Grad > 3 inom 6 månader efter start av studieläkemedlet.
• Har känd historia av, eller några tecken på, aktiv icke-infektiös pneumonit.