Chirurgický Pembro +/- Olaparib w TMZ pro rGBM

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
• Účastníci musí být schopni dodržovat dávkování a plán návštěv a souhlasit s přesným a důsledným zaznamenáváním časů medikace do denního deníku.
• V den podpisu informovaného souhlasu musí být účastníkům alespoň 18 let.
• Ženy ve fertilním věku se mohou zúčastnit, pokud nejsou těhotné nebo nekojí.
• Účastníci musí mít výkonnostní stav podle Karnofského (KPS) ≥ 70 a výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤ 1 (viz Příloha A).
• Účastníci musí být schopni polykat perorální léky. Povaha onemocnění a historie léčby
• Účastníci musí mít histologicky glioblastom IDH divokého typu Světové zdravotnické organizace IV podle imunohistochemie IDHR132H nebo varianty včetně gliosarkomu nebo difuzního gliomu divokého typu IDH s molekulárními rysy glioblastomu (amplifikace EGFR, mutace promotoru TERT) (současný zisk chromozomu 7 a ztráta chromozomu 1) Brat a kol., 2018). Mutační stav IDH lze stanovit pomocí imunohistochemie a/nebo sekvenování nové generace.
• Účastníci musí mít první nebo druhý relaps GBM. První relaps je definován jako progrese po úvodní terapii a druhý relaps je progrese po druhé terapii. Záměrem tedy je, aby pacienti neměli více než 2 předchozí terapie (tj. záření +/- chemoterapie, pokud byla použita jako počáteční terapie a jedna další terapie pro první recidivu). Pokud pacient podstoupil chirurgickou resekci pro relabující onemocnění a nebyla nasazena žádná protinádorová léčba po dobu až 12 týdnů a pacient podstoupil další chirurgickou resekci, považuje se to za 1 relaps.
• Účastníci museli prokázat jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI skenu podle modifikovaných kritérií RANO (Ellingson et al., 2017).
• MRI by mělo být provedeno do 14 dnů před registrací do studie.

• Před zařazením do studie je vyžadováno potvrzení dostupnosti dostatečné tkáně z předchozí operace prokazující glioblastom pro korelační studie.

  • Kohorta 1: 15 neobarvených řezů FFPE (standardní tloušťka 10 mikrometrů)
  • Kohorta 2: 1 (FFPE) blok (preferováno) NEBO 35 neobarvených řezů FFPE (standardní tloušťka 5 mikrometrů)

  • POZNÁMKY:

    • Pokud výše uvedená tkáň není k dispozici z poslední operace odhalující GBM, mohou být účastníci zapsáni s tkání dostupnou z jakékoli předchozí operace odhalující GBM s potenciálním souhlasem hlavního zkoušejícího.
    • Pokud byla sklíčka účastníka zkontrolována v předchozí studii a neproběhla žádná prozatímní operace nebo biopsie, není nutné sklíčka znovu předkládat k histologickému potvrzení. Místo musí předložit kopii předchozích předávacích formulářů s výsledky přezkoumání centrále jako dokumentaci pro novou studii.

• Pouze pacienti v kohortě 2: Chirurgicky resekovatelné onemocnění při progresi.

  • Musí být k dispozici > 2 cm3 zesilující tkáně pro resekci a předložení ke korelaci studie, jak určí místní ošetřující tým.
  • U prvních 10 pacientů v rameni A, kteří budou mít resekovaný tumor pro analýzu hladin olaparibu, by měl být k dispozici pro resekci jak zvětšující, tak neenhancující tumor.
• Interval alespoň 12 týdnů od dokončení radiační terapie do zahájení podávání studovaného léku, pokud neexistuje jednoznačné histologické potvrzení progrese nádoru.
• Účastníci se musí zotavit na stupeň 0 nebo 1 nebo před zahájením léčby z klinicky významných toxických účinků předchozí terapie (včetně, ale bez omezení na výjimky, alopecie, laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení a lymfopenie, která je běžná po léčbě temozolomidem).
• Interval alespoň 4 týdnů (do registrace) mezi předchozí chirurgickou resekcí nebo jeden týden pro stereotaktickou biopsii.

• Od registrace musí uplynout následující časové úseky (některé předchozí terapie jsou vylučující; viz položky 26-29 v části Kritéria vyloučení):

  • 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) z jakéhokoli hodnoceného činidla;
  • 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů u temozolomidu; 6 týdnů u nitrosomočovin);
  • 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) z protilátek;
  • 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) z jiných protinádorových terapií.
  • Pro pole léčení nádorů není vyžadováno žádné vymývání.

Klinické laboratoře – Účastníci by měli mít odpovídající orgánovou funkci v souladu se studiemi uvedenými níže. Všechny screeningové laboratorní testy by měly být provedeny do 10 dnů před první dávkou studijní intervence.

• hematologie:

  • Leukocyty ≥ 3 000/ul
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/µL
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µL
  • Absolutní počet lymfocytů ≥ 500/µL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

• Biochemie:

  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN instituce (nebo ≤ 5 x institucionální ULN u subjektů s Gilbertsovým syndromem)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN instituce nebo přímý bilirubin ≤ ústavní ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN instituce.
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN instituce nebo vypočtená 24hodinová clearance kreatininu > 50 ml/min
  • Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
  • Koagulační studie:
  • INR ≤ 1,5 x institucionální ULN
  • PTT ≤ ULN instituce, pokud nedostává terapeutický nízkomolekulární heparin nebo perorální inhibitory faktoru Xa.

Jiné nemoci

• Anamnéza známé další malignity, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Ti pacienti, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, budou způsobilí, včetně, ale bez omezení na, bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizované prostaty rakovina nevyžadující léčbu nebo in situ rakovina děložního čípku, která prošla potenciálně kurativní terapií.

Těhotenství a reprodukce

• Ukázalo se, že olaparib je u potkanů ​​teratogenní. Účinky pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu:

  • Ženské účastnice:

    • Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

      • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v příloze L OR
      • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijního zásahu řídit pokyny pro antikoncepci v příloze L, což odpovídá době potřebné k odstranění jakéhokoli studijního zásahu (tj. olaparib) plus 30 dnů (menstruační cyklus) pro studijní intervence s rizikem genotoxicity.
    • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test na β lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru nebo moči během 7 dnů před první dávkou olaparibu a/nebo pembrolizumabu. (POZNÁMKA: Těhotenský test bude zopakován do 72 hodin před podáním léku 1. dne, pokud původní screeningový těhotenský test není do 72 hodin od léku 1. dne.)
  • Mužští účastníci: Mužský pacient musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze L tohoto protokolu, během léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů, což odpovídá času potřebnému k odstranění jakéhokoli zásahu studie (tj. olaparib) plus spermatogeneze. cyklu, po poslední dávce studijního zásahu a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

Patologie

• Předchozí důkaz kodelece 1p/19q.
• IDH mutace imunohistochemicky nebo sekvenováním.
• Nádor primárně lokalizovaný v mozkovém kmeni nebo míše.
• Přítomnost difuzního leptomeningeálního onemocnění nebo extrakraniálního onemocnění.

Předchozí terapie

• Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitorem PARP (např. olaparib, niraparib).
• Účastníci, kteří dostali anti-VEGF cílená činidla (např. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, cabozantinib, sunitinib atd.).
• Účastníci, kteří dříve podstoupili léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumab nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
• Účastníci, kteří dříve dostali virovou terapii nebo vakcíny proti glioblastomu.
• Účastník dostal faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF0], faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantní erytropoetin) během 28 dnů před první dávkou studijní intervence.

Doprovodné léky

• Účastníci vyžadující léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů definovaných jako dexamethason > 2 mg/den nebo bioekvivalentní po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích dnů během 2 týdnů od zahájení studie léku.
• Účastníci, kteří podstoupili systémovou imunosupresivní léčbu kromě systémových kortikosteroidů (jako je metotrexát, chlorochin, azathioprin atd.) do šesti měsíců od zahájení studie léku.
• Účastníci užívající antiepileptikum indukující enzymy (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid a felbamát. Účastníci musí být mimo jakékoli EIAED alespoň 14 dní před zahájením studie. Seznam EIAED a dalších induktorů CYP3A4 lze nalézt v příloze D. U pacientů bez EIAED se doporučuje opatrnost při použití kyseliny valproové kvůli možné lékové interakci.
• Účastníci užívající lék, o kterém je známo, že je silným inhibitorem nebo induktorem izoenzymu CYP3A (příloha D). Účastník musí být bez inhibitorů a induktorů CYP3A alespoň 7 dní před zahájením studie. POZNÁMKA: Účastníci se musí vyhýbat konzumaci sevillských pomerančů (a džusu), grapefruitů nebo grapefruitové šťávy, hybridů grapefruitů, pummel a exotických citrusových plodů 7 dní před první dávkou studovaného léku a během celého období léčby ve studii kvůli potenciální interakci CYP3A4 .
• Účastníci přijímající další vyšetřovací agenty.
• Současné používání rostlinných přípravků/léků, včetně, ale bez omezení na: kanabinoidy, třezalka tečkovaná (tableta nebo čaj), Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ženšen. Účastníci by měli přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou studovaného léku.
• Současné užívání warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu. Účastníci musí užívat antikoagulancia odvozená od Coumadinu alespoň 7 dní před zahájením studie. Jsou povoleny nízkomolekulární heparin a inhibitory faktoru Xa.

Jiné nemoci

• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib, temozolomid a/nebo pembrolizumab.
• Anamnéza myelodysplastického syndromu (MDS)/akutní myeloidní leukémie (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Anamnéza intratumorálního nebo peritumorálního krvácení, pokud to ošetřující zkoušející považuje za významné. V případě dotazů by měl ošetřující zkoušející kontaktovat hlavního zkoušejícího, Patrick Y Wen, MD, na čísle 617-632-2166.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, chronické onemocnění jater (např. cirhóza, hepatitida), chronické onemocnění ledvin, pankreatitida, chronické plicní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Subjekty nesmí mít žádné klinicky relevantní onemocnění (jiné než gliom), které by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušovalo provádění studie nebo hodnocení studie.
• Účastník má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu a/nebo známou virovou infekci (například protilátky proti viru lidské imunodeficience, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C).
• Účastník se známou anamnézou aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
• Účastník s diagnózou imunodeficience, včetně známé anamnézy viru lidské imunodeficience (HIV).
• Účastník s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Účastníci, kteří dostali živou vakcínu během 30 dnů před zahájením studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu.

Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

• Účastníci s průjmem ≥ CTCAE stupeň 2

• Účastník má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků.
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí.
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky.
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor.
  • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce.
  • Symptomatická perikarditida.
  • Nestabilní ischemie
  • Prodloužení QTc > 500 ms (vypočteno pomocí vzorce Fridericia)
  • Poruchy elektrolytů

• Účastník má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

  • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před zahájením léčby hodnoceným lékem, dokumentuje přetrvávající zvýšené srdeční enzymy nebo přetrvávající abnormality regionální stěny při hodnocení funkce LVEF.
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association, viz příloha K).
  • Dokumentovaná kardiomyopatie.
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci olaparibu a temozolomidu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva). Účastníci s nevyřešeným průjmem ≥ CTCAE stupně 2 budou vyloučeni, jak bylo uvedeno výše.
• Účastníci, kteří podstoupili velký systémový chirurgický zákrok < 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
• Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
• Účastníci s anamnézou známé koagulopatie, která zvyšuje riziko krvácení, nebo s anamnézou klinicky významného krvácení do 12 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem nebo gastrointestinálního krvácení nebo jakéhokoli jiného krvácení/krvácení Stupeň CTCAE > 3 během 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy.