Kirurgisk Pembro +/- Olaparib w TMZ til rGBM

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltagerne skal være i stand til at overholde doserings- og besøgsplanerne og acceptere at registrere medicintider nøjagtigt og konsekvent i en daglig dagbog.
• Deltagere skal være mindst 18 år gamle på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Kvinder i den fødedygtige alder er berettiget til at deltage, hvis de ikke er gravide eller ammer.
• Deltagerne skal have en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70 og Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤ 1 (se appendiks A).
• Deltagerne skal kunne sluge oral medicin. Sygdomsart og behandlingshistorie
• Deltagerne skal have histologisk World Health Organization Grade IV IDH vildtype glioblastom ved IDHR132H immunhistokemi eller varianter, herunder gliosarcoma eller IDH vildtype diffust gliom med molekylære træk ved glioblastom (EGFR amplifikation, TERT promotor mutation eller samtidig forstærkning af 1 tab af kromosom 7 og kromosom 7) Brat et al., 2018). IDH mutationsstatus kan etableres via immunhistokemi og/eller næste generations sekventering.
• Deltagerne skal være ved første eller andet tilbagefald af GBM. Første tilbagefald er defineret som progression efter indledende behandling, og andet tilbagefald er progression efter anden behandling. Hensigten er derfor, at patienterne ikke har haft mere end 2 tidligere behandlinger (dvs. strålebehandling +/- kemoterapi, hvis det blev brugt som indledende terapi og en ekstra terapi for første tilbagefald). Hvis patienten har fået foretaget en kirurgisk resektion for recidiverende sygdom, og der ikke er iværksat anti-kræftbehandling i op til 12 uger, og patienten gennemgår endnu en kirurgisk resektion, anses dette for at udgøre 1 recidiv.
• Deltagerne skal have vist utvetydig evidens for tumorprogression ved MR-scanning i henhold til modificerede RANO-kriterier (Ellingson et al., 2017).
• MR skal indhentes inden for 14 dage før studieregistrering.

• Bekræftelse af tilgængelighed af tilstrækkeligt væv fra en tidligere operation, der viser glioblastom til korrelative undersøgelser, er påkrævet før tilmelding.

  • Kohorte 1: 15 ufarvede FFPE-sektioner (standard 10 mikrometer tykkelse)
  • Kohorte 2: 1 (FFPE) blok (foretrukken) ELLER 35 ufarvede FFPE-sektioner (standard 5 mikrometer tykkelse)

  • BEMÆRKNINGER:

    • Hvis det ovennævnte væv ikke er tilgængeligt fra den seneste operation, der afslører GBM, kan deltagerne blive tilmeldt med væv, der er tilgængeligt fra enhver tidligere operation, der afslører GBM med prospektiv godkendelse fra den primære efterforsker.
    • Hvis deltagerens slides er blevet gennemgået i en tidligere undersøgelse, og der ikke har været nogen interim operation eller biopsi, skal slides ikke indsendes igen til histologisk bekræftelse. Webstedet skal indsende en kopi af de tidligere indsendelsesskemaer med gennemgangsresultaterne til hovedkontoret som dokumentation for den nye undersøgelse.

• Kun kohorte 2-patienter: Kirurgisk resektabel sygdom ved progression.

  • Der skal være > 2 cm3 forstærkende væv tilgængeligt til resektion og indsendelse til undersøgelseskorrelater som bestemt af det lokale behandlende team.
  • For de første 10 patienter i arm A, som vil få tumorreseceret til analyse af olaparib-niveauer, bør både forstærkende og ikke-forstærkende tumor være tilgængelig for resektion.
• Et interval på mindst 12 uger fra afslutning af strålebehandling til start af studielægemidlet, medmindre der er en utvetydig histologisk bekræftelse af tumorprogression.
• Deltagerne skal være restitueret til grad 0 eller 1 eller før behandlings-baseline fra klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling (herunder, men ikke begrænset til undtagelser af alopeci, laboratorieværdier anført efter inklusionskriterier og lymfopeni, som er almindelig efter behandling med temozolomid).
• Et interval på mindst 4 uger (til registrering) mellem forudgående kirurgisk resektion eller en uge for stereotaktisk biopsi.

• Fra registrering skal følgende tidsperioder være gået (nogle tidligere behandlinger er ekskluderende; se punkt 26-29 under Eksklusionskriterier):

  • 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra ethvert forsøgsmiddel;
  • 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid; 6 uger fra nitrosoureas);
  • 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra antistoffer;
  • 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.
  • Ingen udvaskning påkrævet til tumorbehandlende felter.

Kliniske laboratorier - Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion i overensstemmelse med undersøgelserne skitseret nedenfor. Alle screeningslaboratorietest skal udføres inden for 10 dage før den første dosis af undersøgelsesinterventionen.

• Hæmatologi:

  • Leukocytter ≥ 3.000/µL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/µL
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/µL
  • Absolut lymfocyttal ≥ 500/µL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL

• Biokemi:

  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionens ULN (eller ≤ 5 X institutionel ULN for forsøgspersoner med Gilberts syndrom)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionens ULN eller direkte bilirubin ≤ institutionel ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 institutionelle ULN.
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionens ULN eller beregnet 24-timers kreatininclearance > 50 ml/min.
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
  • Koagulationsundersøgelser:
  • INR ≤ 1,5 X institutionel ULN
  • PTT ≤ institutionens ULN, medmindre du modtager terapeutisk lavmolekylær heparin eller orale faktor Xa-hæmmere.

Andre sygdomme

• Anamnese med kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. De patienter, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, vil være kvalificerede, herunder, men ikke begrænset til, basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, lokaliseret prostata kræft, der ikke kræver behandling, eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.

Graviditet og reproduktion

• Olaparib har vist sig at være teratogent hos rotter. Effekten af ​​pembrolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund:

  • Kvindelige deltagere:

    • En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst 1 af følgende forhold gælder:

      • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i appendiks L ELLER
      • En WOCBP, som indvilliger i at følge præventionsvejledningen i tillæg L under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelsesintervention(er) (dvs. olaparib) plus 30 dage (en menstruationscyklus) til undersøgelsesinterventioner med risiko for genotoksicitet.
    • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum eller urin β humant choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest inden for 7 dage før første dosis olaparib og/eller pembrolizumab. (BEMÆRK: Graviditetstest vil blive gentaget inden for 72 timer før dag 1 lægemiddel, hvis den oprindelige screening graviditetstest ikke er inden for 72 timer efter dag 1 lægemiddel.)
  • Mandlige deltagere: En mandlig patient skal acceptere at bruge prævention som beskrevet i appendiks L i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 180 dage, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelsesintervention(er) (dvs. olaparib) plus en spermatogenese cyklus, efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention og undlade at donere sæd i denne periode.

Ekskluderingskriterier:

Patologi

• Forudgående bevis for 1p/19q co-deletion.
• IDH-mutation ved immunhistokemi eller ved sekventering.
• Tumor primært lokaliseret til hjernestammen eller rygmarven.
• Tilstedeværelse af diffus leptomeningeal sygdom eller ekstrakraniel sygdom.

Tidligere terapier

• Deltagere, der tidligere har modtaget behandling med en PARP-hæmmer (f. olaparib, niraparib).
• Deltagere, der har modtaget anti-VEGF-målrettede midler (f.eks. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, cabozantinib, sunitinib osv.).
• Deltagere, der tidligere har modtaget behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
• Deltagere, der tidligere har modtaget viral behandling eller vacciner mod glioblastom.
• Deltageren modtog kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF0], granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erythropoietin) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.

Samtidig medicin

• Deltagere, der har behov for behandling med højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason > 2 mg/dag eller bioækvivalent i mindst 3 på hinanden følgende dage inden for 2 uger efter start af studielægemidlet.
• Deltagere, der har modtaget systemiske immunsuppressive behandlinger, bortset fra systemiske kortikosteroider (såsom methotrexat, chloroquin, azathioprin osv.) inden for seks måneder efter start af studielægemidlet.
• Deltagere, der tager et enzym-inducerende antiepileptisk lægemiddel (EIAED): phenobarbital, phenytoin, fosphenytoin, primidon, carbamazepin, oxcarbazepin, eslicarbazepin, rufinamid og felbamat. Deltagerne skal være fri for EIAED'er i mindst 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet. En liste over EIAED'er og andre inducere af CYP3A4 kan findes i appendiks D. Blandt ikke-EIAED'er anbefales forsigtighed ved brug af valproinsyre på grund af potentiale for lægemiddelinteraktion.
• Deltagere, der tager et lægemiddel, der vides at være en stærk hæmmer eller inducer af isoenzym CYP3A (tillæg D). Deltageren skal være slukket for CYP3A-hæmmere og -inducere i mindst 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet. BEMÆRK: Deltagerne skal undgå indtagelse af Sevilla-appelsiner (og juice), grapefrugter eller grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, pummeloer og eksotiske citrusfrugter fra 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under hele undersøgelsesbehandlingsperioden på grund af potentiel CYP3A4-interaktion .
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Nuværende brug af urtepræparater/medicin, herunder men ikke begrænset til: Cannabinoider, perikon (tablet eller te), Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalme, ginseng. Deltagerne bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Nuværende brug af warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant. Deltagerne skal holde sig fra Coumadin-derivative antikoagulantia i mindst 7 dage før start af studielægemidlet. Heparin- og faktor Xa-hæmmere med lav molekylvægt er tilladt.

Andre sygdomme

• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib, temozolomid og/eller pembrolizumab.
• Anamnese med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Anamnese med intratumoral eller peritumoral blødning, hvis den behandlende investigator vurderer det som væsentligt. Hvis der er spørgsmål, bør den behandlende investigator kontakte undersøgelsens hovedforsker, Patrick Y Wen, MD, på 617-632-2166.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, kronisk leversygdom (f.eks. skrumpelever, hepatitis), kronisk nyresygdom, pancreatitis, kronisk lungesygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Forsøgspersonerne skal være fri for enhver klinisk relevant sygdom (bortset fra gliom), der efter den behandlende investigators mening ville forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller undersøgelsesevalueringerne.
• Deltageren har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi og/eller kendt viral infektion (f.eks. human immundefektvirusantistoffer, hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C antistoffer).
• Deltager med en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Deltager med en diagnose af immundefekt, herunder en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV).
• Deltager med aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Deltagere, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før start af undersøgelsesbehandling. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine.

Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Deltagere med diarré ≥ CTCAE grad 2

• Deltageren har aktiv hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin.
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner.
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin.
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker.
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion.
  • Symptomatisk perikarditis.
  • Ustabil iskæmi
  • QTc-forlængelse >500 ms (beregnet via Fridericia-formlen)
  • Elektrolytforstyrrelser

• Deltageren har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder forud for påbegyndelse af studielægemidlet, dokumenter ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion.
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV, se bilag K).
  • Dokumenteret kardiomyopati.
  • Medfødt langt QT-syndrom.
• Svækkelse af mave-tarm-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​olaparib og temozolomid signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattende tyndtarmsresektion). Deltagere med uafklaret diarré ≥ CTCAE grad 2 vil blive udelukket som tidligere angivet.
• Deltagere, der har gennemgået større systemisk kirurgi < 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Deltagere, der er gravide eller ammer.
• Deltagere med kendt koagulopati i anamnesen, som øger risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning inden for 12 måneder efter start af studielægemidlet eller gastrointestinal blødning eller enhver anden blødning/blødningsbegivenhed CTCAE Grade > 3 inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet.
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.