用于 rGBM 的外科 Pembro +/- Olaparib w TMZ

纳入标准：

• 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 参与者必须能够遵守给药和访问时间表，并同意在每日日记中准确一致地记录用药时间。
• 参加者在签署知情同意书之日必须年满 18 岁。
• 如果未怀孕或未哺乳，有生育潜力的妇女有资格参加。
• 参与者必须具有 Karnofsky 表现状态 (KPS) ≥ 70 和东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 ≤ 1（见附录 A）。
• 参与者必须能够吞咽口服药物。 疾病性质和治疗史
• 参与者必须具有世界卫生组织 IV 级 IDH 野生型胶质母细胞瘤，通过 IDHR132H 免疫组织化学或变体，包括胶质肉瘤或 IDH 野生型弥漫性胶质瘤，具有胶质母细胞瘤的分子特征（EGFR 扩增、TERT 启动子突变或同时获得 7 号染色体和丢失 10 号染色体）（布拉特等人，2018 年）。 IDH 突变状态可以通过免疫组织化学和/或下一代测序确定。
• 参与者必须是 GBM 的第一次或第二次复发。 第一次复发定义为初始治疗后进展，第二次复发定义为第二次治疗后进展。 因此，目的是患者之前接受的治疗不超过 2 次（即 放疗 +/- 化疗（如果将其用作初始治疗，并为首次复发使用另一种治疗）。 如果患者因复发疾病进行了手术切除并且长达 12 周未进行抗癌治疗，并且患者进行了另一次手术切除，则认为构成 1 次复发。
• 根据修改后的 RANO 标准，参与者必须通过 MRI 扫描显示肿瘤进展的明确证据（Ellingson 等人，2017 年）。
• 应在研究注册前 14 天内获得 MRI。

• 在登记之前，需要确认来自先前手术的足够组织的可用性，证明胶质母细胞瘤用于相关研究。

  • 第 1 组：15 个未染色的 FFPE 切片（标准 10 微米厚度）
  • 队列 2：1 (FFPE) 块（首选）或 35 个未染色的 FFPE 切片（标准 5 微米厚度）

  • 笔记：

    • 如果上述组织无法从最近的揭示 GBM 的手术中获得，则参与者可以在首席研究员的预期批准下，使用任何先前揭示 GBM 的手术中可用的组织入组。
    • 如果参与者的载玻片在之前的研究中已经过审查并且没有进行中期手术或活检，则不需要重新提交载玻片进行组织学确认。 该研究中心必须向中心办公室提交一份包含审查结果的先前提交表格的副本，作为新研究的文件。

• 仅队列 2 患者：进展时可手术切除的疾病。

  • 必须有 > 2 立方厘米的增强组织可供切除并提交给当地治疗团队确定的研究相关性。
  • 对于 A 组中将切除肿瘤以分析奥拉帕尼水平的前 10 名患者，增强和非增强肿瘤都应可用于切除。
• 从完成放射治疗到开始研究药物至少间隔 12 周，除非有明确的肿瘤进展组织学证实。
• 参与者必须已从先前治疗的临床显着毒性作用恢复到 0 级或 1 级或治疗前基线（包括但不限于脱发异常、根据纳入标准列出的实验室值，以及替莫唑胺治疗后常见的淋巴细胞减少症）。
• 之前的手术切除或立体定向活检一周之间至少间隔 4 周（至注册）。

• 从注册开始，必须经过以下时间段（一些以前的治疗是排除性的；请参阅排除标准下的第 26-29 项）：

  • 任何研究药物的 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）；
  • 细胞毒性治疗后 4 周（替莫唑胺 23 天除外；亚硝基脲 6 周）；
  • 抗体的 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）；
  • 其他抗肿瘤疗法的 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）。
  • 肿瘤治疗区域无需清洗。

临床实验室 - 根据下面概述的研究，参与者应具有足够的器官功能。 所有筛选实验室测试都应在研究干预首次给药前 10 天内进行。

• 血液学：

  • 白细胞 ≥ 3,000/µL
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/µL
  • 血小板计数 ≥ 100,000/µL
  • 绝对淋巴细胞计数 ≥ 500/µL
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升

• 生物化学：

  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构的 ULN（或 ≤ 5 X 机构的 ULN，对于患有吉尔伯特综合征的受试者）
  • 对于总胆红素水平 > 1.5 机构 ULN 的受试者，血清胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN 或直接胆红素 ≤ 机构 ULN。
  • 血清肌酐 ≤ 1.5 x 机构的 ULN 或计算的 24 小时肌酐清除率 > 50 mL/min
  • 血清白蛋白 ≥ 2.5 g/dL
  • 凝血研究：
  • INR ≤ 1.5 X 机构 ULN
  • PTT ≤ 机构的 ULN，除非接受治疗性低分子肝素或口服 Xa 因子抑制剂。

其他疾病

• 已知的正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤的病史。 那些自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估的患者将符合条件，包括但不限于皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、局限性前列腺癌不需要治疗的癌症，或已经过潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。

怀孕和生育

• 奥拉帕尼已被证明对大鼠有致畸作用。 pembrolizumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 为此原因：

  • 女性参加者：

    • 女性患者如果未怀孕、未哺乳且至少符合以下条件之一，则有资格参加：

      • 不是附录 L 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或
      • WOCBP 同意在治疗期间和最后一次研究干预后至少 120 天遵循附录 L 中的避孕指南，相当于消除任何研究干预（即奥拉帕尼）所需的时间加上 30 天（月经周期）用于具有遗传毒性风险的研究干预措施。
    • 育龄妇女 (WOCBP) 必须在奥拉帕尼和/或派姆单抗首次给药前 7 天内进行血清或尿液 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验阴性。 （注意：如果最初的筛查妊娠试验不在第 1 天用药后 72 小时内，则妊娠试验将在第 1 天用药前 72 小时内重复。）
  • 男性参与者：男性患者必须同意在治疗期间使用本协议附录 L 中详述的避孕措施至少 180 天，对应于消除任何研究干预（即奥拉帕尼）加上精子发生所需的时间周期，在最后一剂研究干预之后，并在此期间避免捐献精子。

排除标准：

病理

• 1p/19q 共同缺失的先前证据。
• 通过免疫组织化学或测序检测 IDH 突变。
• 肿瘤主要位于脑干或脊髓。
• 存在弥漫性软脑膜疾病或颅外疾病。

既往疗法

• 先前接受过 PARP 抑制剂治疗的参与者（例如 奥拉帕尼、尼拉帕尼）。
• 接受过抗 VEGF 靶向药物（例如 贝伐珠单抗、西地尼布​​、阿柏西普、凡德他尼、卡博替尼、舒尼替尼等）。
• 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括ipilimumab 或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。
• 先前接受过胶质母细胞瘤病毒治疗或疫苗的参与者。
• 参与者在首次研究干预前 28 天内接受过集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子 [G-CSF0]、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 [GM-CSF] 或重组促红细胞生成素）。

合并用药

• 需要用高剂量全身性皮质类固醇治疗的参与者，定义为地塞米松 > 2 毫克/天或生物等效物，在开始研究药物后的 2 周内至少连续 3 天。
• 在研究药物开始后六个月内接受全身性免疫抑制治疗的参与者，除了全身性皮质类固醇（如甲氨蝶呤、氯喹、硫唑嘌呤等）。
• 服用酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 的参与者：苯巴比妥、苯妥英钠、磷苯妥英钠、扑米酮、卡马西平、奥卡西平、艾司利卡西平、卢非酰胺和非尔氨酯。 在开始研究药物之前，参与者必须停止使用任何 EIAED 至少 14 天。 附录 D 中列出了 EIAED 和其他 CYP3A4 诱导剂。在非 EIAED 中，由于可能存在药物相互作用，建议谨慎使用丙戊酸。
• 服用已知为同工酶 CYP3A（附录 D）强抑制剂或诱导剂的药物的参与者。 在开始研究药物之前，参与者必须停用 CYP3A 抑制剂和诱导剂至少 7 天。 注意：参与者必须避免食用塞维利亚橙子（和果汁）、葡萄柚或葡萄柚汁、葡萄柚杂交种、柚子和异国柑橘类水果，因为可能会与 CYP3A4 发生相互作用，因此在首次服用研究药物前 7 天和整个研究治疗期间.
• 接受任何其他研究药物的参与者。
• 目前使用的草药制剂/药物，包括但不限于：大麻素、圣约翰草（片剂或茶）、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈、人参。 参与者应在研究药物首次给药前 7 天停止使用这些草药。
• 当前使用华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂。 在开始研究药物之前，参与者必须停用香豆素衍生物抗凝剂至少 7 天。 允许使用低分子量肝素和因子 Xa 抑制剂。

其他疾病

• 归因于与奥拉帕尼、替莫唑胺和/或派姆单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 病史或具有提示 MDS/AML 的特征。
• 肿瘤内或肿瘤周围出血的历史，如果治疗研究者认为显着。 如有疑问，治疗研究者应联系研究首席研究员 Patrick Y Wen，医学博士，电话 617-632-2166。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、慢性肝病（例如肝硬化、肝炎）、慢性肾病、胰腺炎、慢性肺病或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。 受试者必须没有任何临床相关疾病（神经胶质瘤除外），在治疗研究者看来，这些疾病会干扰研究的进行或研究评估。
• 参与者患有需要全身治疗的活动性感染和/或已知的病毒感染（例如，人类免疫缺陷病毒抗体、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体）。
• 已知有活动性结核病（结核杆菌）病史的参与者。
• 诊断为免疫缺陷的参与者，包括已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史。
• 在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病参与者。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 在研究治疗开始前 30 天内接种过活疫苗的参与者。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。

注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

• 腹泻≥ CTCAE 2 级的参与者

• 参与者患有活动性心脏病，包括以下任何一项：

  • 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛。
  • 除良性室性早搏外的室性心律失常。
  • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常。
  • 需要起搏器的传导异常。
  • 心脏功能受损的瓣膜病。
  • 症状性心包炎。
  • 不稳定缺血
  • QTc 延长 >500 毫秒（通过 Fridericia 公式计算）
  • 电解质紊乱

• 参加者有心功能不全病史，包括以下任何一项：

  • 在研究药物开始前的最后 6 个月内发生过心肌梗塞，通过持续升高的心肌酶或持续的局部壁异常来评估 LVEF 功能。
  • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV，见附录 K）。
  • 记录在案的心肌病。
  • 先天性长 QT 综合征。
• 可能显着改变奥拉帕尼和替莫唑胺吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或广泛的小肠切除术）。 如前所述，未解决的腹泻≥ CTCAE 2 级的参与者将被排除在外。
• 在开始研究药物前 4 周内接受过重大全身手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的参与者。
• 怀孕或哺乳的参与者。
• 有已知凝血病史的参与者，这些病史会增加出血风险或在研究药物开始后 12 个月内有临床显着出血史或胃肠道出血或任何其他出血/出血事件 CTCAE 等级 > 3 在研究药物开始后 6 个月内。
• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。