Chirurgiczne Pembro +/- Olaparib w TMZ dla rGBM

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą być w stanie przestrzegać harmonogramów dawkowania i wizyt oraz zgodzić się na dokładne i konsekwentne zapisywanie czasu przyjmowania leków w dzienniku.
• Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Kobiety w wieku rozrodczym mogą wziąć udział, jeśli nie są w ciąży ani nie karmią piersią.
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70 i status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (patrz Załącznik A).
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać leki doustne. Charakter choroby i historia leczenia
• Uczestnicy muszą mieć histologicznie glejaka wielopostaciowego IDH stopnia IV typu dzikiego wg Światowej Organizacji Zdrowia na podstawie immunohistochemii IDHR132H lub warianty, w tym glejaka lub glejaka rozlanego IDH typu dzikiego z molekularnymi cechami glejaka (amplifikacja EGFR, mutacja promotora TERT lub równoczesny wzrost chromosomu 7 i utrata chromosomu 10) ( Brat i in., 2018). Status mutacji IDH można ustalić za pomocą immunohistochemii i / lub sekwencjonowania nowej generacji.
• Uczestnicy muszą mieć pierwszy lub drugi nawrót GBM. Pierwszy nawrót jest definiowany jako progresja po początkowej terapii, a drugi nawrót to progresja po drugiej terapii. Dlatego intencją jest, aby pacjenci mieli nie więcej niż 2 wcześniejsze terapie (tj. radioterapia +/- chemioterapia, jeśli była stosowana jako terapia początkowa i jedna dodatkowa terapia w przypadku pierwszego nawrotu). Jeżeli pacjent miał resekcję chirurgiczną z powodu nawrotu choroby i nie zastosowano leczenia przeciwnowotworowego przez okres do 12 tygodni, a pacjent przechodzi kolejną resekcję chirurgiczną, uważa się to za 1 nawrót.
• Uczestnicy musieli wykazać się jednoznacznymi dowodami na progresję nowotworu za pomocą skanu MRI zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RANO (Ellingson i in., 2017).
• MRI należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją badania.

• Przed włączeniem wymagane jest potwierdzenie dostępności wystarczającej ilości tkanki z wcześniejszej operacji wykazującej glejaka wielopostaciowego do badań korelacyjnych.

  • Kohorta 1: 15 niewybarwionych skrawków FFPE (standardowa grubość 10 mikrometrów)
  • Kohorta 2: 1 blok (FFPE) (preferowany) LUB 35 niebarwionych skrawków FFPE (standardowa grubość 5 mikrometrów)

  • UWAGI:

    • Jeśli wyżej wymieniona tkanka nie jest dostępna z ostatniej operacji, w której ujawniono GBM, uczestników można zapisać z tkanką dostępną z dowolnej wcześniejszej operacji, w której ujawniono GBM, za prospektywną zgodą głównego badacza.
    • Jeśli slajdy uczestnika zostały sprawdzone w poprzednim badaniu i nie przeprowadzono tymczasowej operacji ani biopsji, slajdy nie muszą być ponownie przesyłane do potwierdzenia histologicznego. Ośrodek musi przedłożyć kopię poprzednich formularzy zgłoszeniowych wraz z wynikami przeglądu do biura centralnego jako dokumentację nowego badania.

• Tylko pacjenci z kohorty 2: choroba kwalifikująca się do resekcji chirurgicznej w trakcie progresji.

  • Musi być dostępna > 2 cm3 wzmacnianej tkanki do resekcji i przedłożenia do badań korelacyjnych, zgodnie z ustaleniami lokalnego zespołu leczącego.
  • W przypadku pierwszych 10 pacjentów w grupie A, u których zostanie wycięty guz w celu analizy poziomów olaparybu, do resekcji powinien być dostępny zarówno guz wzmacniający, jak i niewzmacniający.
• Odstęp co najmniej 12 tygodni od zakończenia radioterapii do rozpoczęcia podawania badanego leku, chyba że istnieje jednoznaczne histologiczne potwierdzenie progresji nowotworu.
• Uczestnicy musieli powrócić do stopnia 0 lub 1 lub do stanu wyjściowego przed leczeniem po klinicznie istotnych toksycznych skutkach wcześniejszej terapii (w tym między innymi wyjątki łysienia, wartości laboratoryjne wymienione zgodnie z kryteriami włączenia i limfopenia, która jest powszechna po leczeniu temozolomidem).
• Odstęp co najmniej 4 tygodni (do rejestracji) pomiędzy wcześniejszą resekcją chirurgiczną lub tydzień dla biopsji stereotaktycznej.

• Od rejestracji muszą upłynąć następujące okresy (niektóre wcześniejsze terapie są wykluczające; patrz punkty 26-29 w Kryteriach wykluczenia):

  • 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od dowolnego agenta badawczego;
  • 4 tygodnie od terapii cytotoksycznej (z wyjątkiem 23 dni dla temozolomidu; 6 tygodni od nitrozomoczników);
  • 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) z przeciwciał;
  • 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) w przypadku innych terapii przeciwnowotworowych.
  • Nie wymaga wymywania w przypadku pól leczących guzy.

Laboratoria kliniczne — uczestnicy powinni mieć odpowiednie narządy, zgodnie z badaniami opisanymi poniżej. Wszystkie przesiewowe badania laboratoryjne należy wykonać w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.

• Hematologia:

  • Leukocyty ≥ 3000/µl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/µl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl
  • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 500/µl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl

• Biochemia:

  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN instytucji (lub ≤ 5 x ULN instytucji dla pacjentów z zespołem Gilbertsa)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x ULN danej placówki lub bilirubina bezpośrednia ≤ ULN placówki dla pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN placówki.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji lub obliczony 24-godzinny klirens kreatyniny > 50 ml/min
  • Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
  • Badania krzepnięcia:
  • INR ≤ 1,5 x ULN w placówce
  • PTT ≤ GGN instytucji, chyba że otrzymuje terapeutyczną heparynę drobnocząsteczkową lub doustne inhibitory czynnika Xa.

Inne choroby

• Historia znanego dodatkowego nowotworu złośliwego, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Kwalifikują się pacjenci, u których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia, w tym między innymi z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, miejscowym rakiem gruczołu krokowego rak niewymagający leczenia lub rak szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej.

Ciąża i reprodukcja

• Wykazano, że olaparyb ma działanie teratogenne u szczurów. Wpływ pembrolizumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu:

  • Uczestniczki:

    • Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej 1 z poniższych warunków:

      • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku L LUB
      • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku L w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce interwencji w ramach badania, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania wszelkich interwencji w ramach badania (tj. olaparybu) plus 30 dni (cykl menstruacyjny) w przypadku interwencji badawczych z ryzykiem genotoksyczności.
    • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki olaparybu i (lub) pembrolizumabu. (UWAGA: Test ciążowy zostanie powtórzony w ciągu 72 godzin przed podaniem leku w dniu 1., jeśli pierwotny przesiewowy test ciążowy nie nastąpi w ciągu 72 godzin od podania leku w dniu 1.)
  • Uczestnicy płci męskiej: Pacjent płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem L do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania wszelkich interwencji badawczych (tj. olaparybu) oraz spermatogenezy cyklu, po ostatniej dawce badanej interwencji i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Kryteria wyłączenia:

Patologia

• Wcześniejsze dowody współdelecji 1p / 19q.
• Mutacja IDH metodą immunohistochemiczną lub sekwencjonowaniem.
• Guz zlokalizowany głównie w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym.
• Obecność rozlanej choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub choroby pozaczaszkowej.

Poprzednie terapie

• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem PARP (np. olaparyb, niraparyb).
• Uczestnicy, którzy otrzymali ukierunkowane środki anty-VEGF (np. bewacyzumab, cediranib, aflibercept, wandetanib, kabozantynib, sunitynib itp.).
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antycytotoksycznym antygenem 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię wirusową lub szczepionki na glejaka wielopostaciowego.
• Uczestnik otrzymał czynniki stymulujące tworzenie kolonii (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF0], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

Leki towarzyszące

• Uczestnicy wymagający leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym zdefiniowani jako deksametazon > 2 mg/dobę lub biorównoważnik przez co najmniej 3 kolejne dni w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
• Uczestnicy, którzy otrzymali ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne, oprócz ogólnoustrojowych kortykosteroidów (takich jak metotreksat, chlorochina, azatiopryna itp.) w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
• Uczestnicy przyjmujący lek przeciwpadaczkowy indukujący enzymy (EIAED): fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon, karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina, rufinamid i felbamat. Uczestnicy muszą odstawić jakiekolwiek EIAED na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Listę EIAED i innych induktorów CYP3A4 można znaleźć w Dodatku D. Wśród osób niebędących EIAED zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu walproinowego ze względu na możliwość interakcji lekowych.
• Uczestnicy przyjmujący lek, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem lub induktorem izoenzymu CYP3A (załącznik D). Uczestnik musi odstawić inhibitory i induktory CYP3A przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. UWAGA: uczestnicy muszą unikać spożywania pomarańczy (i soku z Sewilli), grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, hybryd grejpfrutów, pummelo i egzotycznych owoców cytrusowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały okres leczenia w ramach badania ze względu na potencjalną interakcję z CYP3A4 .
• Uczestnicy przyjmujący innych agentów śledczych.
• Obecne stosowanie preparatów/leków ziołowych, w tym między innymi: kannabinoidy, ziele dziurawca (tabletki lub herbata), Kava, efedryna (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimba, palma sabałowa, żeń-szeń. Uczestnicy powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Obecne stosowanie warfaryny sodowej lub innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny. Uczestnicy muszą odstawić antykoagulanty będące pochodnymi kumadyny przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Dozwolone jest stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej i inhibitorów czynnika Xa.

Inne choroby

• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu, temozolomidu i (lub) pembrolizumabu.
• Historia zespołu mielodysplastycznego (MDS)/ostrej białaczki szpikowej (AML) lub cechy sugerujące MDS/AML.
• Historia krwotoku do guza lub okołoguza, jeśli badacz prowadzący uzna to za istotne. W przypadku pytań badacz prowadzący badanie powinien skontaktować się z głównym badaczem, doktorem medycyny Patrickiem Y Wen, pod numerem 617-632-2166.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, przewlekła choroba wątroby (np. marskość wątroby, zapalenie wątroby), przewlekła choroba nerek, zapalenie trzustki, przewlekła choroba płuc lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Uczestnicy muszą być wolni od jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby (innej niż glejak), która w opinii prowadzącego badanie mogłaby zakłócić prowadzenie badania lub ocenę badania.
• Uczestnik ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego i/lub znaną infekcję wirusową (na przykład przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C).
• Uczestnik ze znaną historią czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Uczestnik z rozpoznaniem niedoboru odporności, w tym ze znaną historią ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Uczestnik z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Uczestnicy, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaśca, żółtej gorączce, wściekliźnie, BCG i durowi brzusznemu.

Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Uczestnicy z biegunką ≥ stopnia 2 wg CTCAE

• Uczestnik ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych.
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami.
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca.
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca.
  • Objawowe zapalenie osierdzia.
  • Niestabilne niedokrwienie
  • Wydłużenie odstępu QTc >500 ms (obliczone za pomocą wzoru Fridericia)
  • Zaburzenia elektrolitowe

• Uczestnik ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku, potwierdzony trwale podwyższoną aktywnością enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie funkcji LVEF.
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, patrz Załącznik K).
  • Udokumentowana kardiomiopatia.
  • Wrodzony zespół długiego QT.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie olaparybu i temozolomidu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub rozległa resekcja jelita cienkiego). Uczestnicy z nierozwiązaną biegunką ≥ stopnia 2 CTCAE zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację ogólnoustrojową < 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
• Uczestników w ciąży lub karmiących piersią.
• Uczestnicy ze stwierdzoną w wywiadzie koagulopatią zwiększającą ryzyko krwawienia lub klinicznie istotnym krwotokiem w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku lub krwawieniem z przewodu pokarmowego lub jakimkolwiek innym krwotokiem/krwawieniem stopnia CTCAE > 3 w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody na aktywne niezakaźne zapalenie płuc.