Pembro quirúrgico +/- Olaparib con TMZ para RGBM

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los participantes deben ser capaces de cumplir con los horarios de dosificación y visitas y aceptar registrar los tiempos de medicación de manera precisa y consistente en un diario.
• Los participantes deben tener al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Las mujeres en edad fértil son elegibles para participar si no están embarazadas o amamantando.
• Los participantes deben tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70 y un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (consulte el Apéndice A).
• Los participantes deben poder tragar medicamentos orales. Naturaleza de la enfermedad e historial de tratamiento.
• Los participantes deben tener histológicamente glioblastoma de tipo salvaje IDH de grado IV de la Organización Mundial de la Salud por inmunohistoquímica IDHR132H o variantes que incluyen gliosarcoma o glioma difuso de tipo salvaje IDH con características moleculares de glioblastoma (amplificación de EGFR, mutación del promotor TERT o ganancia simultánea del cromosoma 7 y pérdida del cromosoma 10) ( Brat et al., 2018). El estado mutacional de IDH se puede establecer mediante inmunohistoquímica y/o secuenciación de próxima generación.
• Los participantes deben estar en la primera o segunda recaída de GBM. La primera recaída se define como la progresión después del tratamiento inicial y la segunda recaída es la progresión después del segundo tratamiento. Por lo tanto, la intención es que los pacientes no hayan recibido más de 2 terapias previas (es decir, radiación +/- quimioterapia si se usó como terapia inicial y una terapia adicional para la primera recurrencia). Si el paciente se sometió a una resección quirúrgica por una enfermedad recidivante y no se instituyó una terapia contra el cáncer durante un máximo de 12 semanas, y el paciente se somete a otra resección quirúrgica, se considera que esto constituye 1 recaída.
• Los participantes deben haber mostrado evidencia inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética según los criterios RANO modificados (Ellingson et al., 2017).
• La resonancia magnética debe obtenerse dentro de los 14 días anteriores al registro del estudio.

• Se requiere la confirmación de la disponibilidad de tejido suficiente de una cirugía anterior que demuestre glioblastoma para estudios correlativos antes de la inscripción.

  • Cohorte 1: 15 secciones de FFPE sin teñir (espesor estándar de 10 micrómetros)
  • Cohorte 2: 1 bloque (FFPE) (preferido) O 35 secciones FFPE sin teñir (grosor estándar de 5 micrómetros)

  • NOTAS:

    • Si el tejido mencionado anteriormente no está disponible de la cirugía más reciente que revele GBM, los participantes pueden inscribirse con tejido disponible de cualquier cirugía anterior que revele GBM con la aprobación prospectiva del investigador principal.
    • Si los portaobjetos del participante se revisaron en un estudio anterior y no hubo una cirugía o biopsia intermedia, no es necesario volver a enviar los portaobjetos para confirmación histológica. El sitio debe enviar una copia de los formularios de envío anteriores con los resultados de la revisión a la oficina central como documentación para el nuevo estudio.

• Solo pacientes de la cohorte 2: enfermedad resecable quirúrgicamente en progresión.

  • Debe haber > 2 cm3 de tejido realzado disponible para la resección y el envío para estudios correlativos según lo determine el equipo de tratamiento local.
  • Para los primeros 10 pacientes en el Grupo A a los que se les resecará el tumor para el análisis de los niveles de olaparib, tanto el tumor realzado como el no realzado deben estar disponibles para la resección.
• Un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el inicio del fármaco del estudio, a menos que haya una confirmación histológica inequívoca de la progresión del tumor.
• Los participantes deben haberse recuperado al grado 0 o 1 o al inicio previo al tratamiento de los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior (incluidas, entre otras, las excepciones de alopecia, valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión y linfopenia, que es común después de la terapia con temozolomida).
• Un intervalo de al menos 4 semanas (hasta el registro) entre la resección quirúrgica previa o una semana para la biopsia estereotáxica.

• Desde el registro deben haber transcurrido los siguientes plazos (algunas terapias anteriores son excluyentes; ver ítems 26-29 bajo Criterios de Exclusión):

  • 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de cualquier agente en investigación;
  • 4 semanas desde la terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida; 6 semanas para nitrosoureas);
  • 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de los anticuerpos;
  • 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales.
  • No se requiere lavado para los campos de tratamiento de tumores.

Laboratorios clínicos: los participantes deben tener una función orgánica adecuada, de acuerdo con los estudios que se describen a continuación. Todas las pruebas de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

• Hematología:

  • Leucocitos ≥ 3.000/µL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL
  • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 500/µL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

• Bioquímica:

  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN de la institución (o ≤ 5 X ULN institucional para sujetos con síndrome de Gilbert)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN de la institución o bilirrubina directa ≤ ULN institucional para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN institucional.
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN de la institución o aclaramiento de creatinina de 24 horas calculado > 50 ml/min
  • Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl
  • Estudios de coagulación:
  • INR ≤ 1.5 X ULN institucional
  • PTT ≤ ULN de la institución, a menos que reciba heparina terapéutica de bajo peso molecular o inhibidores orales del factor Xa.

Otras enfermedades

• Antecedentes de malignidad adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Aquellos pacientes cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación serán elegibles, incluidos, entre otros, carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de próstata localizado cáncer que no requiere tratamiento, o cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.

Embarazo y Reproducción

• Olaparib ha demostrado ser teratogénico en ratas. Se desconocen los efectos de pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón:

  • Mujeres Participantes:

    • Una paciente es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos 1 de las siguientes condiciones:

      • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice L O
      • Un WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice L durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio, que corresponde al tiempo necesario para eliminar cualquier intervención del estudio (es decir, olaparib) más 30 días (un ciclo de menstruación) para las intervenciones del estudio con riesgo de genotoxicidad.
    • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de olaparib y/o pembrolizumab. (NOTA: La prueba de embarazo se repetirá dentro de las 72 horas anteriores al medicamento del Día 1 si la prueba de embarazo de detección original no se realiza dentro de las 72 horas posteriores al medicamento del Día 1).
  • Participantes masculinos: un paciente masculino debe aceptar usar anticonceptivos como se detalla en el Apéndice L de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días, que corresponde al tiempo necesario para eliminar cualquier intervención del estudio (es decir, olaparib) más una espermatogénesis. ciclo, después de la última dosis de la intervención del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterio de exclusión:

Patología

• Evidencia previa de codeleción 1p/19q.
• Mutación IDH por inmunohistoquímica o por secuenciación.
• Tumor localizado principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal.
• Presencia de enfermedad leptomeníngea difusa o enfermedad extracraneal.

Terapias anteriores

• Los participantes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de PARP (p. olaparib, niraparib).
• Participantes que han recibido agentes dirigidos anti-VEGF (p. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, cabozantinib, sunitinib, etc.).
• Los participantes que hayan recibido terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
• Participantes que hayan recibido terapia viral previa o vacunas para el glioblastoma.
• El participante recibió factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF0], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

Medicaciones concomitantes

• Participantes que requieren tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis altas definidos como dexametasona > 2 mg/día o bioequivalente durante al menos 3 días consecutivos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Participantes que hayan recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos, además de corticosteroides sistémicos (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.) dentro de los seis meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Participantes que toman un fármaco antiepiléptico inductor de enzimas (EIAED): fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida y felbamato. Los participantes deben estar sin EIAED durante al menos 14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio. Puede encontrar una lista de EIAED y otros inductores de CYP3A4 en el Apéndice D. Entre los no EIAED, se recomienda precaución con el uso de ácido valproico debido a la posibilidad de interacción farmacológica.
• Participantes que toman un fármaco conocido por ser un inhibidor o inductor potente de la isoenzima CYP3A (Apéndice D). El participante debe estar sin inhibidores e inductores de CYP3A durante al menos 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio. NOTA: los participantes deben evitar el consumo de naranjas de Sevilla (y jugo), toronjas o jugo de toronja, híbridos de toronja, pomelos y frutas cítricas exóticas desde 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el período de tratamiento del estudio debido a la posible interacción con CYP3A4. .
• Participantes que reciben cualquier otro agente en investigación.
• Uso actual de preparaciones/medicamentos a base de hierbas, incluidos, entre otros: cannabinoides, hierba de San Juan (tableta o té), kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana, ginseng. Los participantes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Uso actual de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina. Los participantes deben estar sin anticoagulantes derivados de Coumadin durante al menos 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio. Se permiten la heparina de bajo peso molecular y los inhibidores del factor Xa.

Otras enfermedades

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib, temozolomida y/o pembrolizumab.
• Antecedentes de síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o con características sugestivas de MDS/AML.
• Antecedentes de hemorragia intratumoral o peritumoral si el investigador tratante lo considera significativo. Si hay preguntas, el investigador tratante debe comunicarse con el investigador principal del estudio, Patrick Y Wen, MD, al 617-632-2166.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, enfermedad hepática crónica (p. ej., cirrosis, hepatitis), enfermedad renal crónica, pancreatitis, enfermedad pulmonar crónica o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Los sujetos deben estar libres de cualquier enfermedad clínicamente relevante (que no sea glioma) que, en opinión del investigador tratante, interfiera con la realización del estudio o las evaluaciones del estudio.
• El participante tiene una infección activa que requiere terapia sistémica y/o una infección viral conocida (por ejemplo, anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra la hepatitis C).
• Participante con antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Participante con un diagnóstico de inmunodeficiencia, incluyendo antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
• Participante con enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Participantes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea.

Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

• Participantes con diarrea ≥ CTCAE grado 2

• El participante tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos.
  • Arritmias ventriculares excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas.
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o no se controlen con medicación.
  • Alteración de la conducción que requiere un marcapasos.
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca.
  • Pericarditis sintomática.
  • isquemia inestable
  • Prolongación del QTc > 500 ms (calculado mediante la fórmula de Fridericia)
  • Alteraciones electrolíticas

• El participante tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI.
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association, consulte el Apéndice K).
  • Miocardiopatía documentada.
  • Síndrome de QT largo congénito.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de olaparib y temozolomida (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección extensa del intestino delgado). Los participantes con diarrea no resuelta ≥ CTCAE grado 2 serán excluidos como se indicó anteriormente.
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía sistémica mayor < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Participantes que están embarazadas o amamantando.
• Participantes con antecedentes de coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de hemorragia o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio o hemorragia gastrointestinal o cualquier otra hemorragia/evento hemorrágico Grado CTCAE > 3 dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.