重症患者における静脈血栓塞栓症のリスクの予測

目的

1. 既存の予測モデルの外部検証を実行するには (フェーズ 1)
2. 重症患者における院内 VTE のリスクを予測するためのモデルを開発し、内部で検証する (フェーズ 2)

研究デザイン:

目標には、多数の結果イベントが必要です (サンプル サイズの計算を参照)。 この要件を満たし、結果の一般化可能性を高めるために、いくつかのタイプの研究デザインを含むいくつかの情報源からデータを収集することを意図しています。 研究者は現在、簡易集中治療研究 (SICS-I および SICS-II; ClinicalTrials.gov) からのデータにアクセスできます。 識別子: NCT02912624 および NCT03577405)。 さらに、オランダのコミュニティ病院からの登録データを含む未公開のデータベースが使用されます。 第三に、将来のAFIB-ICUコホート研究からのデータが使用されます。 サンプルサイズをさらに増やすために、調査員はより多くのデータを含めることを目指して同僚との追加のコラボレーションを検討しています.

最終原稿には、各データソースの次の説明を含む表が含まれます。研究デザイン、選択基準、実施期間。データ収集（前向き、遡及的）;含まれる予測変数と結果変数のタイプと定義。

この研究は、個別の予後または診断のための多変量予測モデルの透明な報告 (TRIPOD) ステートメントに従って報告されます。

研究参加者:

対象集団は、基礎疾患に関係なく ICU に入院している重症患者です。 計画された手術またはその他の処置後に入院した患者は除外されます。 研究者は、各コホートの選択基準に違いがあると予測しています。 上記のように、研究者は最終的な原稿でこれらの違いを反映します。

候補予測因子:

候補予測因子は、次の基準に基づいて選択されました。

1. VTEとの関連が確立または示唆されている（文献に基づく）
2. または別の VTE リスク評価モデルへの組み込み。
3. 容易に入手でき、日常の臨床現場で簡単に入手できます。

次の候補予測因子が調査されます: 活動性癌、急性感染症、急性腎不全、心血管不全、中心静脈アクセス、高齢者、エストロゲン療法、性別、大手術、人工呼吸器、複数の外傷、肥満、以前の VTE、可動性の低下、呼吸不全、脳卒中、血栓性疾患、昇圧剤の使用。 利用可能な場合、研究者は、モデルに C 反応性タンパク質 (CRP)、ヘモグロビン (Hb)、白血球、血小板を含めることも目指しています。 定義と測定単位を含むすべての候補予測因子の完全なリストは、表 1* に表示されます。

結果：

主な結果は、院内 VTE になります。 VTE は、最初の入院中に発生した客観的に証明されたイベントとして定義されます。 スクリーニングプロトコルは使用されません。 DVTには、圧迫超音波検査、静脈造影、CT、MRI、または剖検によって確認された、下肢静脈（腸骨、大腿または膝窩）の急性血栓症が含まれます。 肺塞栓症は、換気灌流スキャン、CT 血管造影、または剖検によって示される肺血管系内の急性血栓症として定義されます。 上肢の DVT はモデルに含まれますが、他の部位の静脈血栓症 (例: 門脈血栓症) は、別のエンティティを表している可能性があるため除外されます。

データ管理：

複数のコホートからのデータが収集され、適用される機関、国内、および国際的な規制法に準拠した適切な形式で安全な場所に保存されます。

以前のリスク評価モデルの特定と組み込み:

最近公開されたシステマティック レビューを使用して、外部検証用の予測モデルを選択します6。 さらに、研究者はこの分野の専門家に連絡し、構造化されていない文献検索を実施して、院内 VTE の追加および/または最近発表された予測モデルを特定します。 次のオンライン ライブラリが検索されます: Embase、Medline、および Google Scholar。 時間制限は使用しません。 すべての予測変数が利用可能な場合、含めるモデルが選択されます。

サンプルサイズ：

この研究の 2 つのフェーズ: 既存の予測モデルの外部検証、および第 2 に、重症患者の院内 VTE のリスクを予測するための新しいモデルの開発と内部検証では、必要なサンプル サイズが 2 つの異なる方法で計算されます。方法。

フェーズ 1: 既存の予測モデルの外部検証 研究者は、最近発表された研究に従って外部検証のサンプル サイズを計算することにより、収集されたデータが外部検証に十分かどうかを評価します。 各リスク評価モデルについて、サンプル サイズの計算が実行されます。

フェーズ 2: 重症患者における院内 VTE のリスクを予測するためのモデルの開発と内部検証 フェーズ 2 では、モデルの開発と内部検証に必要なサンプル サイズは、最近公開されたサンプル サイズ計算方法に従って計算されました。予測モデル用。 サンプルサイズの計算は、バイナリ予後結果、推定曲線下面積（AUC）、候補予後変数の推定量、および推定結果比率に基づいていました。 0.75 の AUC がベースラインとして使用されました。 研究サンプルのアウトカム有病率が 3% であると仮定すると、22 の候補予測変数の評価のために 230 のイベントを登録するには、約 7600 人の患者を含める必要があることを意味します。

統計分析：

すべての分析は、このプロトコルに従ってデータ収集が完了した後、および公開後に実施されます。 このプロトコルからの逸脱は、それに応じて最終原稿で報告されます。 患者の特性は、分布に応じて平均値 (標準偏差; SD) または中央値 (四分位範囲; IQR) として表示されます。 カテゴリ データは比率として表示されます。 必要に応じて、研究者は、メタ分析手法を使用して、異なるソースからのコホート間のクラスタリングを個別に説明します。

既存の予測モデルの外部検証:

外部検証では、全体的なモデルの予測性能、キャリブレーション、識別、および臨床的有用性がテストされます。 全体的な予測性能は、Nagelkerke の R2 を使用してテストされます。 VTE のある患者とない患者を区別する能力である識別は、受信者動作特性曲線の曲線の下の領域と同じ、一致 (C) 統計を使用して定量化されます。 予測周波数と観測周波数の一致であるキャリブレーションは、切片 (α) と傾き (β) を使用して回帰直線をモデル化することによって評価されます。 決定曲線分析を実行して、代替戦略（「すべての患者を治療する」または「患者を治療しない」など）と比較して予測モデルの臨床的有用性を評価します。

予測モデルの開発と内部検証:

この 2 番目の目的は、既存のモデルの外部検証が臨床使用には不十分であると思われる場合、および事前定義された有効なサンプル サイズに達した場合にのみ追求されます。 VTEリスクを推定するための多変数予測モデルが構築されます。 その後、スコアは内部的に検証され、楽観的に修正されます。 データの正規性は、P-P プロットとヒストグラムを使用して評価されます。 直線性は、散布図を使用して評価されます。 連続変数間の差異は、必要に応じてスチューデントの t 検定またはマン-ホイットニー-U 検定を使用して評価されます。

モデルは、次の手順を使用して構築されます。

1. 候補予測因子の選択基準は上記に記載されています。 定義を表 1* に示します。
2. 欠損変数 (<25%) は、複数の代入を使用して代入されます。 欠損変数 (>25%) は除外されます。 結果データが欠落している場合の複数の代入は実行されず、VTE データが欠落している患者はすべての分析から除外されます。
3. 従属結果として院内 VTE を使用し、独立変数として候補予測因子を使用して、バイナリ ロジスティック回帰モデルを構築します。 連続変数はカテゴリ変数に変換されません。 その目的は、シンプルさを増し、臨床的適用性を高めるために、合理的に可能な限り少ない変数を含めることです。 変数は、以前の知識、臨床的推論、および観察された関連の強さに基づいて含まれます。 研究者は、排除のために事前に指定された有意性しきい値を使用しません。 結果は、95% 信頼区間 (CI) と回帰係数 (β 値) を含む調整オッズ比 (OR) として表示されます。
4. ロジスティック モデルは、以前に Framingham Heart Study で説明された方法を使用して、臨床的に使用可能なリスク評価モデルに変換されます。 さらに、フルモデルが表示されます。
5. ブートストラップを使用して内部検証が実行されます
6. モデルのパフォーマンスを評価するためのいくつかのテストが使用されます。 全体的な予測性能は、Nagelkerke の R2 を使用してテストされます。 VTE のある患者とない患者を区別する能力である識別は、一致統計 (C) を使用して定量化されます。 キャリブレーションは定義上、開発コホートで良好であると予想され、これは、切片 (α) と勾配 (β) を使用して回帰直線をモデル化することによって評価されます。 見かけのモデルと楽観主義で修正されたモデルのパフォーマンスの推定値の両方が表示されます。

データの管理と分析は、STATA バージョン 14.0 以降 (StataCorp、College Station、TX) または R ソフトウェアを使用して実施されます。

倫理：

患者は、SICS-I および SICS-II 研究 (METc M15.168207) への参加についてインフォームド コンセントを与えました。 レジストリ データベースについては、インフォームド コンセントの免除が提供されました (METc M11.104639 および M16.193856)。 AFIB ICU研究では、国内法に従って必要に応じて、患者または代理人からのインフォームドコンセントが取得されます。

*表 1 はリクエストに応じて入手できます。主治医に問い合わせてください。