Прогнозирование риска венозной тромбоэмболии у пациентов в критическом состоянии

Цель

1. Выполнение внешней проверки существующих моделей прогнозирования (этап 1)
2. Разработать и провести внутреннюю проверку модели для прогнозирования риска внутрибольничной ВТЭ у пациентов в критическом состоянии (этап 2)

Дизайн исследования:

Цели потребуют большого количества конечных событий (см. расчет размера выборки). Чтобы выполнить это требование и повысить обобщаемость результатов, предполагается собрать данные из нескольких источников, которые будут включать несколько типов дизайна исследования. В настоящее время у исследователей есть доступ к данным исследований Simple Intensive Care (SICS-I и SICS-II; ClinicTrials.gov). идентификатор: NCT02912624 и NCT03577405). Кроме того, будет использоваться неопубликованная база данных, содержащая регистрационные данные общественной больницы в Нидерландах. В-третьих, будут использованы данные проспективного когортного исследования AFIB-ICU. Чтобы еще больше увеличить размер выборки, исследователи изучают возможность дополнительного сотрудничества с коллегами с целью включения большего количества данных.

В окончательный вариант рукописи будет включена таблица со следующими описаниями каждого источника данных: дизайн исследования, критерии отбора, период проведения; сбор данных (проспективный, ретроспективный); и типы и определения включенных предикторов и переменных результата.

Отчет об этом исследовании будет представлен в соответствии с заявлением «Прозрачная отчетность модели многофакторного прогнозирования для индивидуального прогноза или диагноза» (TRIPOD).

Участники исследования:

Целевой группой являются пациенты в критическом состоянии, госпитализированные в отделение интенсивной терапии независимо от основного заболевания. Пациенты, которые были госпитализированы после плановой операции или других процедур, будут исключены. Исследователи предвидят, что будут различия между критериями отбора каждой когорты. Как указывалось выше, исследователи учтут эти различия в окончательной версии рукописи.

Кандидаты в предсказатели:

Кандидаты в предикторы были отобраны на основе следующих критериев:

1. установленная или предполагаемая связь с ВТЭ (на основании литературы)
2. или включение в другую модель оценки риска ВТЭ;
3. легко доступны и легко доступны в повседневной клинической практике.

Будут изучены следующие предикторы-кандидаты: активный рак, острая инфекция, острая почечная недостаточность, сердечно-сосудистая недостаточность, доступ к центральным венам, пожилой возраст, терапия эстрогенами, секс, обширные хирургические вмешательства, искусственная вентиляция легких, множественные травмы, ожирение, предшествующая ВТЭ, снижение подвижности, дыхательная недостаточность, инсульт, тромбофильные расстройства, применение вазопрессоров. Когда это возможно, исследователи также стремятся включить в модель С-реактивный белок (СРБ), гемоглобин (Hb), лейкоциты и тромбоциты. Полный список всех предикторов-кандидатов, включая их определения и единицы измерения, отображается в таблице 1*.

Исход:

Первичным исходом будет госпитальная ВТЭ. ВТЭ будет определяться как любое объективно доказанное событие, происходящее во время первичной госпитализации. Протокол скрининга не используется. ТГВ будет включать острый тромбоз вен нижних конечностей (подвздошных, бедренных или подколенных), подтвержденный компрессионной ультрасонографией, флебографией, КТ, МРТ или аутопсией. Легочная эмболия будет определяться как острый тромбоз в легочной сосудистой сети, что подтверждается вентиляционно-перфузионным сканированием, КТ-ангиографией или аутопсией. ТГВ верхней конечности будет включен в модель, но венозный тромбоз любой другой локализации (например, тромбоз воротной вены) будут исключены, так как они могут представлять другую нозологическую единицу.

Управление данными:

Данные из нескольких когорт будут собираться и храниться в безопасном месте в любом применимом формате в соответствии с институциональными, национальными и международными применимыми нормативными законами.

Выявление и включение предыдущих моделей оценки рисков:

Недавно опубликованный систематический обзор будет использоваться для выбора моделей прогнозирования для внешней проверки6. Кроме того, исследователи свяжутся с экспертами в этой области и проведут неструктурированный поиск литературы для выявления любых дополнительных и/или недавно опубликованных моделей прогнозирования внутрибольничной ВТЭ. Поиск будет производиться в следующих онлайн-библиотеках: Embase, Medline и Google Scholar. Ограничения по времени использоваться не будут. Модели будут выбраны для включения, если доступны все предикторы.

Размер образца:

Для двух фаз этого исследования: внешней проверки существующих моделей прогнозирования и, во-вторых, разработки и внутренней проверки новой модели прогнозирования риска внутрибольничной ВТЭ у пациентов в критическом состоянии, требуемый размер выборки будет рассчитываться в двух разных способы.

Фаза 1: внешняя проверка существующих моделей прогнозирования Исследователи оценят, достаточно ли собранных данных для внешней проверки, рассчитав размер выборки для внешней проверки в соответствии с недавно опубликованным исследованием. Для каждой модели оценки риска будет выполнен расчет размера выборки.

Фаза 2: разработка и внутренняя проверка модели для прогнозирования риска внутрибольничной ВТЭ у пациентов в критическом состоянии. На этапе 2 размер выборки, необходимый для разработки и внутренней проверки модели, был рассчитан в соответствии с недавно опубликованным методом расчета размера выборки. для прогнозирующих моделей. Расчет размера выборки основывался на бинарном прогностическом исходе, предполагаемой площади под кривой (AUC), предполагаемом количестве прогностических переменных-кандидатов и расчетной пропорции исхода. В качестве исходного уровня использовали AUC 0,75. Если предположить, что распространенность исхода в выборке исследования составляет 3%, это означает, что необходимо включить примерно 7600 пациентов, чтобы зарегистрировать 230 событий для оценки 22 переменных-кандидатов-предикторов.

Статистический анализ:

Все анализы будут проводиться после завершения сбора данных в соответствии с этим протоколом и после его публикации. Об отклонениях от этого протокола будет сообщено соответственно в окончательной рукописи. Характеристики пациентов будут представлены как средние значения (со стандартными отклонениями; SD) или медианы (с межквартильными диапазонами; IQR) в зависимости от распределения. Категориальные данные будут представлены в виде пропорций. Там, где это уместно, исследователи будут учитывать кластеризацию между когортами из разных источников независимо друг от друга, используя методы метаанализа.

Внешняя проверка существующих моделей прогнозирования:

Для внешней проверки будут проверены общая прогностическая эффективность модели, калибровка, различение и клиническая полезность. Общая прогностическая эффективность будет проверена с использованием Nagelkerke R2. Дискриминация, то есть способность различать пациентов с ВТЭ и без нее, будет количественно оцениваться с использованием статистики согласованности (C), идентичной площади под кривой на кривой рабочих характеристик приемника. Калибровка, которая представляет собой соответствие между прогнозируемой и наблюдаемой частотой, будет оцениваться путем моделирования линии регрессии с точкой пересечения (α) и наклоном (β). Будет проведен анализ кривой принятия решения для оценки клинической полезности прогностических моделей по сравнению с альтернативными стратегиями (такими как «лечить всех пациентов» или «не лечить пациентов»).

Разработка и внутренняя проверка модели прогнозирования:

Эта вторая цель будет достигнута только в том случае, если внешняя валидация существующих моделей окажется недостаточной для клинического использования и если был достигнут предопределенный эффективный размер выборки. Будет построена многопараметрическая прогностическая модель для оценки риска ВТЭ. Впоследствии оценка будет внутренне проверена, чтобы скорректировать оптимизм. Нормальность данных будет оцениваться с использованием графиков P-P и гистограмм. Линейность будет оцениваться с помощью точечных диаграмм. Различия между непрерывными переменными будут оцениваться с использованием критерия Стьюдента или критерия Манна-Уитни-U, где это применимо.

Модель будет построена с использованием следующих шагов:

1. Критерии выбора предикторов-кандидатов были описаны выше. Определения приведены в таблице 1*.
2. Отсутствующие переменные (<25%) будут импутированы с использованием множественных импутаций. Отсутствующие переменные (> 25%) будут исключены. Множественные импутации для отсутствующих данных об исходах не будут выполняться, а пациенты с отсутствующими данными ВТЭ будут исключены из всех анализов.
3. Модель бинарной логистической регрессии будет построена с использованием госпитальной ВТЭ в качестве зависимого исхода и кандидатов-предикторов в качестве независимых переменных. Непрерывные переменные не будут преобразованы в категориальные переменные. Цель состоит в том, чтобы включить как можно меньше переменных, чтобы повысить простоту и улучшить клиническую применимость. Переменные будут включены на основе предыдущих знаний, клинических рассуждений и наблюдаемой силы ассоциаций. Исследователи не будут использовать заранее заданный порог значимости для исключения. Результаты будут представлены в виде скорректированных отношений шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) и коэффициентами регрессии (β-значения).
4. Логистическая модель будет преобразована в модель оценки рисков, пригодную для клинического использования, с использованием методов, ранее описанных в Framingham Heart Study. Кроме того, будет представлена ​​полная модель.
5. Внутренняя проверка будет выполняться с использованием начальной загрузки
6. Будет использовано несколько тестов для оценки производительности модели. Общая прогностическая эффективность будет проверена с использованием Nagelkerke R2. Дискриминация, то есть способность различать пациентов с ВТЭ и без нее, будет количественно оцениваться с использованием статистики конкордантности (С). Калибровка по определению должна быть хорошей в когорте разработчиков, и это будет оцениваться путем моделирования линии регрессии с точкой пересечения (α) и наклоном (β). Будут представлены как кажущаяся, так и скорректированная на оптимизм оценки производительности модели.

Управление данными и их анализ будут проводиться с использованием программного обеспечения STATA версии 14.0 или новее (StataCorp, College Station, TX) или R.

Этика:

Пациенты дали информированное согласие на участие в исследованиях SICS-I и SICS-II (METc M15.168207). Для базы данных реестра был предоставлен отказ от информированного согласия (METc M11.104639 и M16.193856). Для исследования AFIB в отделении интенсивной терапии будет получено информированное согласие пациентов или их суррогатов, если это необходимо в соответствии с национальным законодательством.

*Таблицы 1 доступны по запросу, обратитесь к главному исследователю.