Predikce rizika žilního tromboembolismu u kriticky nemocných pacientů

Objektivní

1. Provést externí ověření existujících predikčních modelů (fáze 1)
2. Vyvinout a interně ověřit model pro predikci rizika VTE v nemocnici u kriticky nemocných pacientů (fáze 2)

Studovat design:

Cíle budou vyžadovat velký počet výsledných událostí (viz výpočet velikosti vzorku). Pro splnění tohoto požadavku a pro zvýšení zobecnitelnosti výsledků je záměrem shromáždit data z několika zdrojů, které budou zahrnovat několik typů designů studií. Vyšetřovatelé mají v současné době přístup k údajům ze studií Simple Intensive Care“ (SICS-I a SICS-II; ClinicTrials.gov identifikátor:NCT02912624 a NCT03577405). Kromě toho bude použita nepublikovaná databáze, která obsahuje registrační data z komunitní nemocnice v Nizozemsku. Za třetí budou použita data z prospektivní kohortové studie AFIB-ICU. Pro další zvýšení velikosti vzorku vyšetřovatelé zkoumají další spolupráci s kolegy s cílem zahrnout více dat.

V konečném rukopisu bude zahrnuta tabulka s následujícími popisy každého zdroje dat: design studie, kritéria výběru, časové období provádění; sběr dat (prospektivní, retrospektivní); a typy a definice zahrnutých prediktorových a výsledných proměnných.

Tato studie bude reportována podle Transparent reportingu multivariabilního predikčního modelu pro vyjádření individuální prognózy nebo diagnózy (TRIPOD).

Účastníci studie:

Cílovou populací jsou kriticky nemocní pacienti, kteří jsou přijímáni na JIP bez ohledu na základní onemocnění. Pacienti, kteří byli přijati po plánované operaci nebo jiných výkonech, budou vyloučeni. Vyšetřovatelé předpokládají, že mezi výběrovými kritérii každé kohorty budou rozdíly. Jak je uvedeno výše, vyšetřovatelé budou reflektovat tyto rozdíly v konečném rukopisu.

Kandidátské prediktory:

Kandidátské prediktory byly vybrány na základě následujících kritérií:

1. zjištěno nebo navrženo spojení s VTE (na základě literatury)
2. nebo začlenění do jiného modelu hodnocení rizik VTE;
3. a jsou snadno dostupné a snadno dostupné v každodenní klinické praxi.

Budou prozkoumány následující kandidátní prediktory: aktivní rakovina, akutní infekce, akutní selhání ledvin, kardiovaskulární selhání, centrální žilní vstup, vyšší věk, estrogenová terapie, pohlaví, velký chirurgický výkon, mechanická ventilace, mnohočetná traumata, obezita, předchozí VTE, snížená pohyblivost, respirační selhání, mrtvice, trombofilní porucha, použití vazopresorů. Pokud je to možné, výzkumníci se také zaměřují na zahrnutí C-reaktivního proteinu (CRP), hemoglobinu (Hb), leukocytů a trombocytů do modelu. Kompletní seznam všech kandidátních prediktorů včetně jejich definic a jednotek měření je zobrazen v tabulce 1*.

Výsledek:

Primárním výsledkem bude VTE v nemocnici. VTE bude definována jako jakákoli objektivně prokázaná příhoda, ke které došlo během prvotního přijetí do nemocnice. Nebude použit žádný screeningový protokol. DVT bude zahrnovat akutní trombózu žil dolních končetin (iliakální, femorální nebo popliteální), potvrzenou kompresní ultrasonografií, venografií, CT, MRI nebo pitvou. Plicní embolie bude definována jako akutní trombóza v plicní vaskulatuře, jak je ukázáno ventilačně-perfuzním skenem, CT angiografií nebo pitvou. HŽT horních končetin bude zahrnuta do modelu, ale žilní trombóza v jakémkoli jiném místě (např. trombóza portální žíly) budou vyloučeny, protože mohou představovat jinou entitu.

Správa dat:

Data z více kohort budou shromažďována a uložena na bezpečném místě v jakémkoli použitelném formátu v souladu s institucionálními, národními a mezinárodními platnými regulačními zákony.

Identifikace a zahrnutí předchozích modelů hodnocení rizik:

Nedávno publikovaný systematický přehled bude použit k výběru predikčních modelů pro externí validaci6. Kromě toho vyšetřovatelé kontaktují odborníky v oboru a provedou nestrukturované vyhledávání literatury, aby identifikovali jakékoli další a/nebo nedávno publikované predikční modely pro nemocniční VTE. Budou prohledány následující online knihovny: Embase, Medline a Google Scholar. Nebude použito žádné časové omezení. Modely budou vybrány k zahrnutí, pokud jsou k dispozici všechny prediktorové proměnné.

Velikost vzorku:

Pro dvě fáze této studie: externí validaci stávajících predikčních modelů a za druhé, vývoj a interní validaci nového modelu pro predikci rizika VTE v nemocnici u kriticky nemocných pacientů, bude požadovaná velikost vzorku vypočtena ve dvou různých způsoby.

Fáze 1: externí validace existujících predikčních modelů Výzkumníci posoudí, zda jsou shromážděná data dostatečná pro externí validaci, výpočtem velikosti vzorku pro externí validaci podle nedávno publikované studie. Pro každý model hodnocení rizik bude proveden výpočet velikosti vzorku.

Fáze 2: vývoj a interní validace modelu pro predikci rizika VTE v nemocnici u kriticky nemocného pacienta Ve fázi 2 byla velikost vzorku potřebná k vývoji a interní validaci modelu vypočtena podle nedávno publikované metody pro výpočet velikosti vzorku pro predikční modely. Výpočet velikosti vzorku byl založen na binárním prognostickém výsledku, odhadované ploše pod křivkou (AUC), odhadovaném množství kandidátních prognostických proměnných a odhadovaném podílu výsledku. Jako výchozí hodnota byla použita AUC 0,75. Za předpokladu, že výsledná prevalence 3 % ve vzorku studie implikuje, že k registraci 230 příhod pro vyhodnocení 22 kandidátních prediktorových proměnných je třeba zahrnout přibližně 7 600 pacientů.

Statistická analýza:

Všechny analýzy budou provedeny po dokončení sběru dat podle tohoto protokolu a po zveřejnění tohoto protokolu. Odchylky od tohoto protokolu budou odpovídajícím způsobem uvedeny v konečném rukopisu. Charakteristiky pacientů budou prezentovány jako průměry (se standardními odchylkami; SD) nebo mediány (s mezikvartilovými rozsahy; IQR) v závislosti na distribucích. Kategorická data budou prezentována jako proporce. Tam, kde je to vhodné, budou výzkumníci zohledňovat seskupení mezi kohortami z různých zdrojů nezávisle pomocí metaanalytických technik.

Externí ověření existujících predikčních modelů:

Pro externí validaci bude testována celková prediktivní výkonnost modelu, kalibrace, diskriminace a klinická užitečnost. Celková prediktivní výkonnost bude testována pomocí Nagelkerkeho R2. Diskriminace, což je schopnost rozlišit pacienty s a bez VTE, bude kvantifikována pomocí statistiky konkordance (C), identické s plochou pod křivkou v křivce operační charakteristiky přijímače. Kalibrace, což je shoda mezi předpokládanou a pozorovanou frekvencí, bude vyhodnocena modelováním regresní přímky s průsečíkem (α) a sklonem (β). Analýza rozhodovací křivky bude provedena za účelem vyhodnocení klinické užitečnosti predikčních modelů ve srovnání s alternativními strategiemi (jako je „léčit všechny pacienty“ nebo „neléčit žádné pacienty“).

Vývoj a interní validace predikčního modelu:

Tento druhý cíl bude sledován pouze tehdy, pokud se externí validace stávajících modelů jeví jako nedostatečná pro klinické použití a pokud bylo dosaženo předem definované efektivní velikosti vzorku. Bude sestaven multivariabilní predikční model pro odhad rizika VTE. Následně bude skóre interně ověřeno, aby se opravilo optimismus. Normalita dat bude hodnocena pomocí P-P grafů a histogramů. Linearita bude hodnocena pomocí bodových grafů. Rozdíly mezi spojitými proměnnými budou hodnoceny pomocí Studentových t-testů nebo Mann-Whitney-U testu, kde je to vhodné.

Model bude vytvořen pomocí následujících kroků:

1. Kritéria výběru kandidátních prediktorů byla popsána výše. Definice jsou uvedeny v tabulce 1*.
2. Chybějící proměnné (<25 %) budou imputovány pomocí více imputací. Chybějící proměnné (>25 %) budou vyloučeny. Vícenásobné imputace pro chybějící údaje o výsledcích nebudou provedeny a pacienti s chybějícími údaji o VTE budou ze všech analýz vyloučeni.
3. Binární logistický regresní model bude zkonstruován s použitím nemocničního VTE jako závislého výsledku a kandidátních prediktorů jako nezávislých proměnných. Spojité proměnné nebudou převedeny na kategorické proměnné. Cílem je zahrnout co nejméně proměnných, aby se zvýšila jednoduchost a zlepšila klinická použitelnost. Proměnné budou zahrnuty na základě předchozích znalostí, klinických úvah a pozorovaných silných souvislostí. Vyšetřovatelé nepoužijí pro eliminaci předem stanovený práh významnosti. Výsledky budou prezentovány jako upravené poměry šancí (OR) s 95% intervaly spolehlivosti (CI) a regresními koeficienty (β-hodnoty).
4. Logistický model bude převeden na klinicky použitelný model hodnocení rizik pomocí metod dříve popsaných ve Framingham Heart Study. Navíc bude představen celý model.
5. Interní ověření bude provedeno pomocí bootstrappingu
6. Pro hodnocení výkonnosti modelu bude použito několik testů. Celková prediktivní výkonnost bude testována pomocí Nagelkerkeho R2. Diskriminace, což je schopnost rozlišit pacienty s VTE a bez VTE, bude kvantifikována pomocí statistiky konkordance (C). Z definice se očekává, že kalibrace bude ve vývojové kohortě dobrá, a to bude posouzeno modelováním regresní přímky s průsečíkem (α) a sklonem (β). Budou prezentovány jak zdánlivé, tak optimismem korigované odhady výkonnosti modelu.

Správa a analýza dat bude prováděna pomocí softwaru STATA verze 14.0 nebo novější (StataCorp, College Station, TX) nebo softwaru R.

Etika:

Pacienti dali informovaný souhlas s účastí ve studiích SICS-I a SICS-II (METc M15.168207). Pro databázi registru byla poskytnuta výjimka pro informovaný souhlas (METc M11.104639 a M16.193856). Pro studii AFIB ICU bude v případě potřeby v souladu s národními zákony získán informovaný souhlas od pacientů nebo náhradníků.

*Tabulky 1 jsou k dispozici na vyžádání, obraťte se na hlavního zkoušejícího.