Laskimotromboembolian riskin ennustaminen kriittisesti sairailla potilailla

Tavoite

1. Suorittaa olemassa olevien ennustemallien ulkoinen validointi (vaihe 1)
2. Kehittää ja sisäisesti validoida malli sairaalassa tapahtuvan laskimotromboembolin riskin ennustamiseksi kriittisesti sairailla potilailla (vaihe 2)

Opintojen suunnittelu:

Tavoitteet edellyttävät suurta määrää tulostapahtumia (katso otoskoon laskenta). Tämän vaatimuksen täyttämiseksi ja tulosten yleistettävyyden lisäämiseksi on tarkoitus kerätä tietoa useista lähteistä, joihin sisältyy monenlaisia ​​tutkimussuunnitelmia. Tutkijoilla on tällä hetkellä pääsy yksinkertaisten tehohoitotutkimusten (SICS-I ja SICS-II; klinikanTrials.gov) tietoihin. tunniste: NCT02912624 ja NCT03577405). Lisäksi käytetään julkaisematonta tietokantaa, joka sisältää rekisteritiedot hollantilaisesta yhteisösairaalasta. Kolmanneksi käytetään prospektiivisen AFIB-ICU-kohorttitutkimuksen tietoja. Otoskoon kasvattamiseksi entisestään tutkijat tutkivat lisäyhteistyötä kollegoiden kanssa tavoitteenaan saada lisää tietoa.

Lopulliseen käsikirjoitukseen sisällytetään taulukko, jossa on seuraavat kuvaukset kustakin tietolähteestä: tutkimuksen suunnittelu, valintakriteerit, suorittamisen aika; tiedonkeruu (prospektiivinen, retrospektiivinen); sekä mukana olevien ennustaja- ja tulosmuuttujien tyypit ja määritelmät.

Tämä tutkimus raportoidaan yksilöllisen ennusteen tai diagnoosin monimuuttujamallin läpinäkyvän raportoinnin (TRIPOD) mukaisesti.

Tutkimukseen osallistuneet:

Kohderyhmänä ovat kriittisesti sairaat potilaat, jotka päätyvät teho-osastolle perussairaudesta riippumatta. Potilaat, jotka on otettu hoitoon suunnitellun leikkauksen tai muiden toimenpiteiden jälkeen, suljetaan pois. Tutkijat ennakoivat, että kunkin kohortin valintakriteerit eroavat toisistaan. Kuten edellä mainittiin, tutkijat pohtivat näitä eroja lopullisessa käsikirjoituksessa.

Ehdokkaat ennustajat:

Ennustajaehdokkaat valittiin seuraavien kriteerien perusteella:

1. vahvistettu tai ehdotettu yhteys VTE:hen (kirjallisuuden perusteella)
2. tai sisällyttäminen toiseen VTE-riskinarviointimalliin;
3. ja helposti saatavilla ja helposti hankittavissa päivittäisessä kliinisessä käytännössä.

Seuraavia ennustajia tutkitaan: aktiivinen syöpä, akuutti infektio, akuutti munuaisten vajaatoiminta, sydämen ja verisuonten vajaatoiminta, keskuslaskimoon pääsy, iäkäs ikä, estrogeenihoito, sukupuoli, suuri leikkaus, mekaaninen ventilaatio, monivamma, liikalihavuus, aiempi laskimotromboemboli, liikuntarajoitteinen, hengitysvajaus, aivohalvaus, trombofiilinen häiriö, vasopressorin käyttö. Mikäli mahdollista, tutkijat pyrkivät myös sisällyttämään malliin C-reaktiivisen proteiinin (CRP), hemoglobiinin (Hb), leukosyytit ja trombosyytit. Täydellinen luettelo kaikista ehdokkaista ennustajista, mukaan lukien niiden määritelmät ja mittayksiköt, näkyy taulukossa 1*.

Tulokset:

Ensisijainen tulos on sairaalassa tapahtuva VTE. Laskimotauti määritellään mille tahansa objektiivisesti todistetuksi tapahtumaksi ensimmäisen sairaalahoidon aikana. Seulontaprotokollaa ei käytetä. DVT sisältää alaraajojen (suoliluun, reisiluun tai polvitaipeen) laskimoiden akuutin tromboosin, joka vahvistetaan kompressioultraäänitutkimuksella, venografialla, TT:llä, MRI:llä tai ruumiinavauksella. Keuhkoembolia määritellään akuuttiksi tromboosiksi keuhkoverisuoniston sisällä ventilaatio-perfuusiokuvauksen, CT-angiografian tai ruumiinavauksen osoittamana. Yläraajojen syvä laskimotukos sisältyy malliin, mutta laskimotromboosi missä tahansa muussa paikassa (esim. porttilaskimotromboosi) suljetaan pois, koska ne voivat edustaa eri kokonaisuutta.

Tiedonhallinta:

Useiden kohorttien tiedot kerätään ja tallennetaan suojattuun paikkaan missä tahansa soveltuvassa muodossa institutionaalisten, kansallisten ja kansainvälisten sovellettavien säännösten mukaisesti.

Aiempien riskinarviointimallien tunnistaminen ja sisällyttäminen:

Äskettäin julkaistun systemaattisen katsauksen perusteella valitaan ennustemallit ulkoiseen validointiin6. Lisäksi tutkijat ottavat yhteyttä alan asiantuntijoihin ja suorittavat strukturoimattoman kirjallisuushaun löytääkseen mahdolliset lisä- ja/tai äskettäin julkaistut ennustemallit sairaalassa tapahtuvalle VTE:lle. Haku suoritetaan seuraavista verkkokirjastoista: Embase, Medline ja Google Scholar. Aikarajoituksia ei käytetä. Mallit valitaan sisällytettäviksi, jos kaikki ennustajamuuttujat ovat saatavilla.

Otoskoko:

Tämän tutkimuksen kahdessa vaiheessa: olemassa olevien ennustemallien ulkoinen validointi ja toiseksi uuden mallin kehittäminen ja sisäinen validointi sairaalassa tapahtuvan laskimotromboembolin riskin ennustamiseksi kriittisesti sairailla potilailla, vaadittu otoskoko lasketaan kahdessa eri muodossa. tavoilla.

Vaihe 1: olemassa olevien ennustemallien ulkoinen validointi Tutkijat arvioivat, ovatko kerätyt tiedot riittävät ulkoiseen validointiin laskemalla otoskoko ulkoista validointia varten äskettäin julkaistun tutkimuksen mukaan. Jokaiselle riskinarviointimallille suoritetaan otoskokolaskenta.

Vaihe 2: mallin kehittäminen ja sisäinen validointi sairaalassa tapahtuvan laskimotromboembolin riskin ennustamiseksi kriittisesti sairaalla potilaalla Vaiheessa 2 mallin kehittämiseen ja sisäiseen validointiin tarvittava otoskoko laskettiin äskettäin julkaistun otoskoon laskentamenetelmän mukaisesti. ennustemalleille. Otoskoon laskenta perustui binääriseen ennustetulokseen, arvioituun käyrän alla olevaan pinta-alaan (AUC), arvioituun ennustemuuttujien määrään ja arvioituun tulososuuteen. Lähtötilanteena käytettiin AUC-arvoa 0,75. Jos oletetaan, että tulosten esiintyvyys tutkimusotoksessa on 3 %, mukaan on otettava noin 7 600 potilasta 230 tapahtuman rekisteröimiseksi 22 ehdokasennustemuuttujan arviointia varten.

Tilastollinen analyysi:

Kaikki analyysit suoritetaan sen jälkeen, kun tiedonkeruu on saatu päätökseen tämän protokollan mukaisesti ja sen julkaisemisen jälkeen. Poikkeamat tästä protokollasta ilmoitetaan lopullisessa käsikirjoituksessa. Potilaan ominaisuudet esitetään keskiarvoina (keskipoikkeamilla; SD) tai mediaaneina (kvartiilivälillä; IQR) jakaumista riippuen. Kategoriset tiedot esitetään suhteina. Tarvittaessa tutkijat ottavat huomioon eri lähteistä peräisin olevien kohorttien välisen klusteroinnin itsenäisesti käyttämällä meta-analyyttisiä tekniikoita.

Olemassa olevien ennustemallien ulkoinen validointi:

Ulkoista validointia varten testataan mallin yleistä ennakoivaa suorituskykyä, kalibrointia, erottelua ja kliinistä hyödyllisyyttä. Ennustava kokonaissuorituskyky testataan Nagelkerken R2:lla. Syrjintä, joka tarkoittaa kykyä erottaa potilaat, joilla on laskimotromboemboli ja ilman, kvantifioidaan käyttämällä konkordanssitilastoa (C), joka on identtinen vastaanottimen toimintakäyrän käyrän alla olevan alueen kanssa. Kalibrointi, joka on ennustetun ja havaitun taajuuden välinen sopimus, arvioidaan mallintamalla regressioviiva, jossa on leikkauspiste (α) ja kulmakerroin (β). Päätöskäyräanalyysi suoritetaan ennustemallien kliinisen hyödyllisyyden arvioimiseksi verrattuna vaihtoehtoisiin strategioihin (kuten "hoitoa kaikkia potilaita" tai "ei hoitoa potilaita").

Ennustemallin kehittäminen ja sisäinen validointi:

Tähän toiseen tavoitteeseen pyritään vain, jos olemassa olevien mallien ulkoinen validointi ei vaikuta riittävältä kliiniseen käyttöön ja jos ennalta määritetty tehokas näytekoko on saavutettu. VTE-riskin arvioimiseksi rakennetaan monimuuttujainen ennustemalli. Myöhemmin pisteet vahvistetaan sisäisesti optimismin korjaamiseksi. Tietojen normaalius arvioidaan käyttämällä P-P-kaavioita ja histogrammeja. Lineaarisuus arvioidaan sirontakaavioiden avulla. Jatkuvien muuttujien väliset erot arvioidaan Studentin t-testillä tai Mann-Whitney-U-testillä tarvittaessa.

Malli rakennetaan seuraavilla vaiheilla:

1. Ehdokkaiden ennustajan valintakriteerit kuvattiin edellä. Määritelmät näkyvät taulukossa 1*.
2. Puuttuvat muuttujat (<25 %) imputoidaan käyttämällä useita imputaatioita. Puuttuvat muuttujat (>25 %) jätetään pois. Puuttuvien tulostietojen lukuisia imputointeja ei suoriteta, ja potilaat, joilta puuttuu laskimotromboembolia, suljetaan pois kaikista analyyseista.
3. Rakennetaan binäärinen logistinen regressiomalli käyttämällä sairaalassa tapahtuvaa VTE:tä riippuvaisena tuloksena ja ehdokasennusteita riippumattomina muuttujina. Jatkuvia muuttujia ei muunneta kategorisiksi muuttujiksi. Tavoitteena on sisällyttää mahdollisimman vähän muuttujia yksinkertaisuuden lisäämiseksi ja kliinisen sovellettavuuden parantamiseksi. Muuttujat otetaan mukaan aikaisemman tiedon, kliinisen päättelyn ja havaittujen assosiaatioiden vahvuuksien perusteella. Tutkijat eivät käytä ennalta määritettyä merkitsevyyskynnystä eliminoinnissa. Tulokset esitetään oikaistuina kerroinsuhteina (OR) 95 %:n luottamusvälillä (CI) ja regressiokertoimina (β-arvot).
4. Logistinen malli muunnetaan kliinisesti käyttökelpoiseksi riskinarviointimalliksi käyttämällä aiemmin Framingham Heart Studyssa kuvattuja menetelmiä. Lisäksi esitellään koko malli.
5. Sisäinen validointi suoritetaan bootstrappingilla
6. Mallin suorituskyvyn arvioimiseksi käytetään useita testejä. Ennustava kokonaissuorituskyky testataan Nagelkerken R2:lla. Syrjintä, joka tarkoittaa kykyä erottaa potilaat, joilla on laskimotromboembolia ja joilla ei ole, kvantifioidaan käyttämällä konkordanssitilastoa (C). Kalibroinnin oletetaan olevan määritelmän mukaan hyvä kehityskohortissa, ja tämä arvioidaan mallintamalla regressioviiva, jossa on leikkauspiste (α) ja kulmakerroin (β). Sekä näennäiset että optimismikorjatut mallin suorituskykyarviot esitetään.

Tietojen hallinta ja analysointi suoritetaan käyttämällä STATA-versiota 14.0 tai uudempaa (StataCorp, College Station, TX) tai R-ohjelmistoa.

Etiikka:

Potilaat antoivat tietoisen suostumuksen osallistua SICS-I- ja SICS-II-tutkimuksiin (METc M15.168207). Rekisteritietokannan osalta annettiin poikkeus tietoon perustuvasta suostumuksesta (METc M11.104639 ja M16.193856). AFIB ICU -tutkimusta varten hankitaan potilaiden tai korvikkeiden tietoinen suostumus tarvittaessa kansallisten lakien mukaisesti.

* Taulukot 1 ovat saatavilla pyynnöstä, käänny ensisijaisen tutkijan puoleen.