Prevendo o risco de tromboembolismo venoso em pacientes criticamente enfermos

Objetivo

1. Para realizar validação externa de modelos de previsão existentes (fase 1)
2. Desenvolver e validar internamente um modelo para prever o risco de TEV intra-hospitalar em pacientes críticos (fase 2)

Design de estudo:

Os objetivos exigirão um grande número de eventos resultantes (consulte o cálculo do tamanho da amostra). Para atender a esse requisito e aumentar a generalização dos resultados, a intenção é coletar dados de várias fontes, que incluirão vários tipos de desenhos de estudo. Atualmente, os investigadores têm acesso aos dados dos estudos Simple Intensive Care (SICS-I e SICS-II; ClinicalTrials.gov identificador:NCT02912624 e NCT03577405). Além disso, será utilizada uma base de dados inédita que contém dados cadastrais de um hospital-comunidade da Holanda. Em terceiro lugar, os dados do estudo de coorte AFIB-ICU prospectivo serão usados. Para aumentar ainda mais o tamanho da amostra, os investigadores estão explorando colaboração adicional com colegas com o objetivo de incluir mais dados.

No manuscrito final será incluída uma tabela com os seguintes descritivos de cada fonte de dados: delineamento do estudo, critérios de seleção, período de tempo de realização; coleta de dados (prospectiva, retrospectiva); e tipos e definições de preditor incluído e variáveis ​​de resultado.

Este estudo será relatado de acordo com o relatório transparente de um modelo de predição multivariável para prognóstico ou diagnóstico individual (TRIPOD).

Participantes do estudo:

A população-alvo são os pacientes gravemente enfermos admitidos na UTI independentemente da doença de base. Serão excluídos os pacientes que foram admitidos após cirurgia planejada ou outros procedimentos. Os investigadores prevêem que haverá diferenças entre os critérios de seleção de cada coorte. Conforme declarado acima, os investigadores refletirão sobre essas diferenças no manuscrito final.

Preditores candidatos:

Preditores candidatos foram selecionados com base nos seguintes critérios:

1. associação estabelecida ou sugerida com TEV (com base na literatura)
2. ou incorporação em outro modelo de avaliação de risco de TEV;
3. e prontamente disponíveis e fáceis de obter na prática clínica diária.

Os seguintes preditores candidatos serão explorados: câncer ativo, infecção aguda, insuficiência renal aguda, insuficiência cardiovascular, acesso venoso central, idade avançada, terapia com estrogênio, sexo, cirurgia de grande porte, ventilação mecânica, politrauma, obesidade, TEV prévio, mobilidade reduzida, insuficiência respiratória, acidente vascular cerebral, distúrbio trombofílico, uso de vasopressores. Quando disponível, os investigadores também pretendem incluir proteína C-reativa (PCR), hemoglobina (Hb), leucócitos e trombócitos no modelo. Uma lista completa de todos os preditores candidatos, incluindo suas definições e unidades de medida, é exibida na tabela 1*.

Resultado:

O desfecho primário será TEV intra-hospitalar. O TEV será definido como qualquer evento objetivamente comprovado ocorrido durante a admissão hospitalar inicial. Nenhum protocolo de triagem será usado. A TVP incluirá trombose aguda das veias dos membros inferiores (ilíaca, femoral ou poplítea), confirmada por ultrassonografia de compressão, venografia, TC, RM ou autópsia. A embolia pulmonar será definida como trombose aguda dentro da vasculatura pulmonar, conforme demonstrado por varredura de ventilação-perfusão, angiografia por TC ou autópsia. A TVP da extremidade superior será incluída no modelo, mas a trombose venosa em qualquer outro local (por exemplo, trombose da veia porta) serão excluídos, pois podem representar uma entidade diferente.

Gestão de dados:

Os dados de várias coortes serão coletados e armazenados em um local seguro em qualquer formato aplicável em conformidade com as leis regulatórias institucionais, nacionais e internacionais aplicáveis.

Identificação e inclusão de modelos anteriores de avaliação de risco:

Uma revisão sistemática publicada recentemente será usada para selecionar os modelos de predição para validação externa6. Além disso, os investigadores entrarão em contato com especialistas na área e conduzirão uma pesquisa bibliográfica não estruturada para identificar quaisquer modelos de previsão adicionais e/ou publicados mais recentemente para TEV intra-hospitalar. Serão pesquisadas as seguintes bibliotecas online: Embase, Medline e Google Acadêmico. Nenhuma restrição de tempo será usada. Os modelos serão selecionados para inclusão se todas as variáveis ​​preditoras estiverem disponíveis.

Tamanho da amostra:

Para as duas fases deste estudo: validação externa dos modelos de predição existentes e, segundo, desenvolvimento e validação interna de um novo modelo para predizer o risco de TEV intra-hospitalar em pacientes críticos, o tamanho amostral necessário será calculado em dois diferentes caminhos.

Fase 1: validação externa dos modelos de previsão existentes Os investigadores avaliarão se os dados coletados são suficientes para validação externa, calculando o tamanho da amostra para validação externa de acordo com um estudo publicado recentemente. Para cada modelo de avaliação de risco, será realizado um cálculo de tamanho de amostra.

Fase 2: desenvolvimento e validação interna de um modelo para prever o risco de TEV intra-hospitalar em paciente crítico para modelos de previsão. O cálculo do tamanho da amostra foi baseado em um resultado prognóstico binário, a área estimada sob a curva (AUC), a quantidade estimada de variáveis ​​prognósticas candidatas e a proporção estimada do resultado. Uma AUC de 0,75 foi usada como linha de base. Assumir uma prevalência de desfecho de 3% na amostra do estudo implica que aproximadamente 7.600 pacientes precisam ser incluídos para registrar 230 eventos para a avaliação de 22 variáveis ​​preditoras candidatas.

Análise estatística:

Todas as análises serão realizadas após a conclusão da coleta de dados de acordo com e após a publicação deste protocolo. Desvios deste protocolo serão relatados de acordo no manuscrito final. As características dos pacientes serão apresentadas como médias (com desvios padrão; DP) ou medianas (com intervalos interquartis; IQR), dependendo das distribuições. Dados categóricos serão apresentados como proporções. Quando apropriado, os investigadores serão responsáveis ​​pelo agrupamento entre coortes de diferentes fontes, independentemente, usando técnicas meta-analíticas.

Validação externa de modelos de previsão existentes:

Para validação externa, o desempenho preditivo do modelo geral, calibração, discriminação e utilidade clínica serão testados. O desempenho preditivo geral será testado usando o R2 de Nagelkerke. A discriminação, que é a capacidade de distinguir pacientes com e sem TEV, será quantificada por meio da estatística de concordância (C), idêntica à área sob a curva em uma curva característica de operação do receptor. A calibração, que é a concordância entre frequência predita e observada, será avaliada por meio da modelagem de uma linha de regressão com intercepto (α) e inclinação (β). A análise da curva de decisão será realizada para avaliar a utilidade clínica dos modelos de previsão em comparação com estratégias alternativas (como 'tratar todos os pacientes' ou 'tratar nenhum paciente').

Desenvolvimento e validação interna de um modelo de previsão:

Este segundo objetivo só será perseguido se a validação externa dos modelos existentes parecer insuficiente para uso clínico e se o tamanho efetivo predefinido da amostra tiver sido alcançado. Um modelo de predição multivariável para estimar o risco de TEV será construído. Posteriormente, a pontuação será validada internamente para corrigir o otimismo. A normalidade dos dados será avaliada usando gráficos P-P e histogramas. A linearidade será avaliada usando gráficos de dispersão. Diferenças entre variáveis ​​contínuas serão avaliadas usando testes t de Student ou teste Mann-Whitney-U, quando apropriado.

O modelo será construído seguindo os seguintes passos:

1. Os critérios de seleção de preditores candidatos foram descritos acima. As definições são apresentadas na tabela 1*.
2. Variáveis ​​ausentes (<25%) serão imputadas usando imputações múltiplas. As variáveis ​​ausentes (>25%) serão excluídas. Não serão realizadas imputações múltiplas para dados de resultados ausentes e os pacientes com dados de TEV ausentes serão excluídos de todas as análises.
3. Um modelo de regressão logística binária será construído usando TEV intra-hospitalar como desfecho dependente e os preditores candidatos como variáveis ​​independentes. As variáveis ​​contínuas não serão convertidas em variáveis ​​categóricas. O objetivo é incluir o menor número possível de variáveis ​​para aumentar a simplicidade e aumentar a aplicabilidade clínica. As variáveis ​​serão incluídas com base no conhecimento prévio, raciocínio clínico e forças de associações observadas. Os investigadores não usarão um limite de significância pré-especificado para eliminação. Os resultados serão apresentados como Odds Ratios ajustados (OR) com intervalos de confiança de 95% (CI) e coeficientes de regressão (valores β).
4. O modelo logístico será convertido em um modelo de avaliação de risco clinicamente utilizável usando métodos descritos anteriormente no Framingham Heart Study. Além disso, o modelo completo será apresentado.
5. A validação interna será realizada usando bootstrapping
6. Vários testes para avaliação do desempenho do modelo serão utilizados. O desempenho preditivo geral será testado usando o R2 de Nagelkerke. A discriminação, que é a capacidade de distinguir pacientes com e sem TEV, será quantificada por meio da estatística de concordância (C). Espera-se, por definição, que a calibração seja boa na coorte de desenvolvimento, e isso será avaliado pela modelagem de uma linha de regressão com interceptação (α) e inclinação (β). As estimativas de desempenho do modelo aparente e corrigidas pelo otimismo serão apresentadas.

O gerenciamento e a análise de dados serão conduzidos usando o software STATA versão 14.0 ou mais recente (StataCorp, College Station, TX) ou R.

Ética:

Os pacientes deram consentimento informado para participação nos estudos SICS-I e SICS-II (METc M15.168207). Para o banco de dados de registro, foi fornecida uma isenção de consentimento informado (METc M11.104639 e M16.193856). Para o estudo da UTI AFIB, o consentimento informado dos pacientes ou substitutos será obtido, se necessário, de acordo com as leis nacionais.

*Tabelas 1 estão disponíveis mediante solicitação, consulte o investigador principal.