Predire il rischio di tromboembolia venosa nei pazienti critici

Obbiettivo

1. Per eseguire la convalida esterna dei modelli di previsione esistenti (fase 1)
2. Sviluppare e convalidare internamente un modello per la previsione del rischio di TEV intraospedaliero nei pazienti critici (fase 2)

Disegno dello studio:

Gli obiettivi richiederanno un gran numero di eventi di risultato (vedi calcolo della dimensione del campione). Per soddisfare questo requisito e aumentare la generalizzabilità dei risultati, l'intenzione è quella di raccogliere dati da diverse fonti, che includeranno diversi tipi di disegni di studio. Gli investigatori hanno attualmente accesso ai dati degli studi di terapia intensiva semplice (SICS-I e SICS-II; clinicalTrials.gov identificatore: NCT02912624 e NCT03577405). Inoltre, verrà utilizzato un database non pubblicato che contiene i dati del registro di un ospedale di comunità nei Paesi Bassi. In terzo luogo, verranno utilizzati i dati dello studio prospettico di coorte AFIB-ICU. Per aumentare ulteriormente la dimensione del campione, i ricercatori stanno esplorando un'ulteriore collaborazione con i colleghi con l'obiettivo di includere più dati.

Nel manoscritto finale sarà inclusa una tabella con le seguenti descrizioni di ciascuna fonte di dati: disegno dello studio, criteri di selezione, periodo di tempo della condotta; raccolta dati (prospettiva, retrospettiva); e tipi e definizioni delle variabili predittive e di esito incluse.

Questo studio sarà riportato secondo la segnalazione trasparente di un modello di previsione multivariabile per la dichiarazione di prognosi o diagnosi individuale (TRIPOD).

Partecipanti allo studio:

La popolazione target è costituita da pazienti in condizioni critiche ricoverati in terapia intensiva indipendentemente dalla malattia di base. Saranno esclusi i pazienti che sono stati ricoverati dopo un intervento chirurgico pianificato o altre procedure. I ricercatori prevedono che ci saranno differenze tra i criteri di selezione di ciascuna coorte. Come affermato sopra, i ricercatori rifletteranno su queste differenze nel manoscritto finale.

Predittori candidati:

I predittori candidati sono stati selezionati in base ai seguenti criteri:

1. associazione stabilita o suggerita con TEV (sulla base della letteratura)
2. o incorporazione in un altro modello di valutazione del rischio VTE;
3. e prontamente disponibili e facili da ottenere nella pratica clinica quotidiana.

Saranno esplorati i seguenti predittori candidati: cancro attivo, infezione acuta, insufficienza renale acuta, insufficienza cardiovascolare, accesso venoso centrale, età avanzata, terapia estrogenica, sesso, chirurgia maggiore, ventilazione meccanica, trauma multiplo, obesità, precedente TEV, mobilità ridotta, insufficienza respiratoria, ictus, disturbo trombofilico, uso di vasopressori. Quando disponibili, i ricercatori mirano anche a includere nel modello la proteina C-reattiva (CRP), l'emoglobina (Hb), i leucociti e i trombociti. Un elenco completo di tutti i predittori candidati, comprese le loro definizioni e unità di misura, è visualizzato nella tabella 1*.

Risultato:

L'esito primario sarà il TEV intraospedaliero. Il TEV sarà definito come qualsiasi evento oggettivamente provato che si verifichi durante il primo ricovero ospedaliero. Non verrà utilizzato alcun protocollo di screening. La TVP includerà la trombosi acuta delle vene degli arti inferiori (iliaca, femorale o poplitea), confermata da ecografia compressiva, venografia, TC, RM o autopsia. L'embolia polmonare sarà definita come trombosi acuta all'interno del sistema vascolare polmonare come mostrato dalla scintigrafia di ventilazione-perfusione, angiografia TC o autopsia. La TVP dell'arto superiore sarà inclusa nel modello ma la trombosi venosa in qualsiasi altro sito (ad es. trombosi della vena porta) saranno escluse in quanto potrebbero rappresentare un'entità diversa.

Gestione dati:

I dati provenienti da più coorti saranno raccolti e archiviati in un luogo sicuro in qualsiasi formato applicabile in conformità con le leggi regolamentari istituzionali, nazionali e internazionali applicabili.

Identificazione e inclusione di precedenti modelli di valutazione del rischio:

Una revisione sistematica pubblicata di recente verrà utilizzata per selezionare i modelli di previsione per la validazione esterna6. Inoltre, i ricercatori contatteranno esperti del settore e condurranno una ricerca bibliografica non strutturata per identificare eventuali modelli predittivi aggiuntivi e/o pubblicati più di recente per il TEV intraospedaliero. Verranno cercate le seguenti biblioteche online: Embase, Medline e Google Scholar. Non verranno utilizzati limiti di tempo. I modelli verranno selezionati per l'inclusione se tutte le variabili predittive sono disponibili.

Misura di prova:

Per le due fasi di questo studio: convalida esterna dei modelli predittivi esistenti e, in secondo luogo, sviluppo e convalida interna di un nuovo modello per la previsione del rischio di TEV intraospedaliero nei pazienti critici, la dimensione del campione richiesta sarà calcolata in due diverse modi.

Fase 1: convalida esterna dei modelli di previsione esistenti Gli investigatori valuteranno se i dati raccolti sono sufficienti per la convalida esterna calcolando la dimensione del campione per la convalida esterna secondo uno studio pubblicato di recente. Per ogni modello di valutazione del rischio, verrà eseguito un calcolo della dimensione del campione.

Fase 2: sviluppo e validazione interna di un modello per la previsione del rischio di TEV intraospedaliero in paziente critico per i modelli di previsione. Il calcolo della dimensione del campione si basava su un risultato prognostico binario, l'area stimata sotto la curva (AUC), la quantità stimata di variabili prognostiche candidate e la proporzione del risultato stimato. Come riferimento è stata utilizzata una AUC di 0,75. Supponendo una prevalenza del risultato del 3% nel campione dello studio, implica che devono essere inclusi circa 7600 pazienti per registrare 230 eventi per la valutazione di 22 variabili predittive candidate.

Analisi statistica:

Tutte le analisi saranno condotte dopo che la raccolta dei dati è stata completata secondo e dopo la pubblicazione di questo protocollo. Le deviazioni da questo protocollo saranno riportate di conseguenza nel manoscritto finale. Le caratteristiche del paziente saranno presentate come medie (con deviazioni standard; DS) o mediane (con intervalli interquartili; IQR) a seconda delle distribuzioni. I dati categorici saranno presentati come proporzioni. Se del caso, gli investigatori terranno conto del raggruppamento tra coorti provenienti da fonti diverse in modo indipendente utilizzando tecniche meta-analitiche.

Convalida esterna dei modelli di previsione esistenti:

Per la convalida esterna, saranno testate le prestazioni predittive, la calibrazione, la discriminazione e l'utilità clinica del modello complessivo. Le prestazioni predittive complessive saranno testate utilizzando l'R2 di Nagelkerke. La discriminazione, che è la capacità di distinguere i pazienti con e senza TEV, sarà quantificata utilizzando la statistica di concordanza (C), identica all'area sotto la curva in una curva caratteristica operativa del ricevitore. La calibrazione, che è l'accordo tra la frequenza prevista e quella osservata, sarà valutata modellando una retta di regressione con intercetta (α) e pendenza (β). Verrà eseguita l'analisi della curva decisionale per valutare l'utilità clinica dei modelli di previsione rispetto a strategie alternative (come "trattare tutti i pazienti" o "non trattare nessun paziente").

Sviluppo e validazione interna di un modello di previsione:

Questo secondo obiettivo sarà perseguito solo se la validazione esterna dei modelli esistenti appare insufficiente per l'uso clinico e se è stata raggiunta la dimensione effettiva del campione predefinita. Verrà costruito un modello predittivo multivariabile per la stima del rischio di TEV. Successivamente, il punteggio verrà convalidato internamente per correggere l'ottimismo. La normalità dei dati sarà valutata utilizzando P-P plot e istogrammi. La linearità sarà valutata utilizzando grafici a dispersione. Le differenze tra variabili continue saranno valutate utilizzando il test t di Student o il test U di Mann-Whitney, ove appropriato.

Il modello sarà costruito seguendo i seguenti passi:

1. I criteri di selezione del predittore candidato sono stati descritti sopra. Le definizioni sono visualizzate nella tabella 1*.
2. Le variabili mancanti (<25%) verranno imputate utilizzando imputazioni multiple. Le variabili mancanti (>25%) saranno escluse. Non verranno eseguite imputazioni multiple per dati di esito mancanti e i pazienti con dati VTE mancanti saranno esclusi da tutte le analisi.
3. Verrà costruito un modello di regressione logistica binaria utilizzando il TEV intraospedaliero come esito dipendente ei predittori candidati come variabili indipendenti. Le variabili continue non verranno convertite in variabili categoriali. L'obiettivo è quello di includere il minor numero di variabili ragionevolmente possibile per aumentare la semplicità e migliorare l'applicabilità clinica. Le variabili saranno incluse in base alle conoscenze precedenti, al ragionamento clinico e ai punti di forza osservati delle associazioni. Gli investigatori non utilizzeranno una soglia di significatività prespecificata per l'eliminazione. I risultati saranno presentati come odds ratio aggiustati (OR) con intervalli di confidenza al 95% (CI) e coefficienti di regressione (valori β).
4. Il modello logistico sarà convertito in un modello di valutazione del rischio clinicamente utilizzabile utilizzando metodi precedentemente descritti nel Framingham Heart Study. Inoltre, verrà presentato il modello completo.
5. La convalida interna verrà eseguita utilizzando il bootstrap
6. Saranno utilizzati diversi test per la valutazione delle prestazioni del modello. Le prestazioni predittive complessive saranno testate utilizzando l'R2 di Nagelkerke. La discriminazione, che è la capacità di distinguere i pazienti con e senza TEV, sarà quantificata utilizzando la statistica di concordanza (C). La calibrazione è per definizione prevista per essere buona nella coorte di sviluppo, e questo sarà valutato modellando una linea di regressione con intercetta (α) e pendenza (β). Saranno presentate entrambe le stime delle prestazioni del modello apparente e corretta per l'ottimismo.

La gestione e l'analisi dei dati saranno condotte utilizzando il software STATA versione 14.0 o successiva (StataCorp, College Station, TX) o R.

Etica:

I pazienti hanno fornito il consenso informato per la partecipazione agli studi SICS-I e SICS-II (METc M15.168207). Per il database del registro è stata fornita una rinuncia al consenso informato (METc M11.104639 e M16.193856). Per lo studio AFIB in terapia intensiva, il consenso informato dei pazienti o dei surrogati sarà ottenuto, se necessario, secondo le leggi nazionali.

*Le tabelle 1 sono disponibili su richiesta, fare riferimento al ricercatore principale.